Специфическое лечение мигрени: история одного триптана

Табеева Г. Р., Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

История открытия и создания специфических антимигренозных препаратов насчитывает более 200 лет. В период X-XIX вв. отравления при употреблении в пищу муки, загрязненной грибком «claviceps purpurea» (спорынья пурпурная), систематически повторялись в Западной и Центральной Европе. Распространение эрготизма было настолько обширным, что в 1095 г. Папа Урбан II основал орден святого Антония с целью помощи страдающим от эрготизма, болезни, которая получила название Ignis Sager «огонь святого Антония» (1).

Алкалоиды спорыньи имеют комплексные механизмы действия, которые включают взаимодействие с различными типами рецепторов. Эрготамин в низких терапевтических концентрациях действует как агонист α-адренорецепторов, 5-НТ (особенно 5-НТ, B\D) и допаминовых D-рецепторов. Наиболее выраженные вазоконстрикторные эффекты эрготамина осуществляется в пределах каротидного сосудистого русла (22). На экпериментальных моделях изолированных сосудов человека показаны констрикторное влияние эрготамина не только на церебральные, но и на легочные и коронарные сосуды (21), причем более выражены эти эффекты на уровне крупных артерий и в меньшей степени отмечено их влияние на уровне артериол. Это сопровождается транзиторным увеличением артериального давления, что сопровождается системным повышением сосудистого сопротивления без существенного влияния на церебральный и коронарный кровоток (2). Эрготамин и дигидроэрготамин обладают способностью ингибирования феномена плазменной экстравазации в твердой мозговой оболочке при стимуляции тригеминального ганглия, что связывают со способностью блокировать высвобождение нейропептидов из периваскулярных нервных терминалей (11).

Роль серотонина и серотониновых рецепторов

Мигрень — несомненно мультихимическое страдание. Однако в патофизиологии мигрени роли серотонина принадлежит особое место.

Начиная с 60-х годов исследованиям серотонинергических механизмов мигрени посвящено огромное количество работ. В 1969 году Anthonу М. с соавт. продемонстрировали впервые тесную связь приступов мигрени со снижением концентрации тромбоцитарного серотонина (5НТ) (3), что нашло подтверждение в серии последующих исследований (10). Наряду с этим получены данные, позволяющие обсуждать возможные нарушения и в центральной серотонинергической системе у больных мигренью (6). Снижение тромбоцитарного серотонина также наблюдается при мигрени, осложненной медикаментозно индуцированной головной болью, а клиническое улучшение коррелирует с нормализацией его уровня (14,30).

Изменения уровня тромбоцитарного серотонина при мигрени имеют циклический характер. В целой серии работ показана динамика уровня серотонина в тромбоцитах в зависимости от фазы мигрени. Большинство исследований показывает, что сам приступ головной боли при мигрени связан с периодом снижения 5НТ (3,10). С другой стороны, был продемонстрирован факт влияния снижения уровня 5НТ на развитие распространяющейся корковой депрессии (РКД) (36). Эти данные послужили еще одним фокусом исследования патофизиологии мигрени и основой для формулировки «серотониновой гипотезы» мигрени. Одновременно именно изучение серотонинергических механизмов мигрени легло в основу и нейрофармакологических исследований. JW. Lance с соавт. (18) показали, что архитипичные вазоконстрикторы, такие как эрготамин, норадреналин и серотонин способны купировать головные боли.

С этого времени началась активная работа с селективными агонистами 5-НТ1 рецепторов, а степень сродства к этим субтипам рецепторов стала целью создания «идеального агониста» специфических для мигрени серотониновых рецепторов.

В этом длительном путешествии от серотонина к суматриптану (рис. 1) Humphrey PPA. с соавт. показали селективность 5-carboxamidotryptamine (5-CT) по отношению к 5-НТ1. Однако 5-СТ строго говоря нельзя было рассматривать как исключительный вазоконстриктор, поскольку он проявлял свойства вазодилататора посредством 5-РТ у рецепторов. Следующим дериватом триптамина, который был выбран для детального исследования был АН25086 — высокоселективное вещество, которое активирует 5-НТ1 рецепторы периферических артерий и артериовенозных анастомозов экспериментальных животных. В последующем внутривенное использование АН25086 показало эффективность в купировании мигренозных атак (8). И наконец, попытки улучшить биодоступность при пероральном приеме привели к созданию суматриптана (GR43175).

Это была целая серия работ по созданию суматриптана, который структурно схож с серотонином, но благодаря незначительной модификации молекулы фармакология этого вещества была изменена радикально: суматриптан значительно в большей степени проявлял селективность в отношении 5-НТ1 рецепторов. Он не активировал рецепторы 5-НТ2-5-НТ7 типов, и более того внутри 5-НТ1 он активен в отношении только некоторых субтипов. Он сужает расширенные интракраниальные сосуды также как 5-НТ, при этом не сужает кровеносные сосуды нижних конечностей, кишечника и сердца. И как в последующем выяснилось, это связано с тем, что последние содержат преимущественно 5-НТ2, но не 5-НТ1 рецепторы.

Эти работы явились революцией в лечении приступа мигрени и основанием для создания целого класса фармакологических средств со свойствами агонистов определенных подтипов 5-НТ рецепторов, благодаря чему их относят к специфическим антимигренозным средствам, поскольку они были синтезированы исключительно для лечения приступов мигрени. Этот класс селективных агонистов 5-НТ рецепторов принято называть «триптаны». Создание суматриптана было многообещающим. Поскольку этот препарат имитировал действие серотонина (5-hydroxytryptamine) он получил суффикс «триптан», как отражение действия на серотониновые рецепторы, тогда как «suma» было выбрано как специфическая приставка для сульфонамидной (5-sulphonamide) группы его химической структуры (15). Суматриптан, новое революционное лечение острой мигренозной боли получило свое рождение. Много экспериментальных работ было выполнено в последующем, используя эту субстанцию как инструмент для лучшего понимания механизмов мигрени.

Механизмы антимигренозной активности триптанов

В остром купировании мигренозной головной боли суматриптан до настоящего времени является «золотым стандартом». Его клиническую эффективность связывают со способностью сужать расширенные краниальны сосуды и\или блокировать высвобождение пептида связанного с геном кальцитонина (CGRP) и субстанции Р (SP) из тригеминоваскулярных афферентов.

Триптаны потенциально селективно воздействуют на артериальные сосуды мозга и в терапевтических концентрациях их влияние на системный кровоток и коронарные сосуды незначительно. Это может быть связано с существенным доминированием 5-НТ1B рецепторов над 5-НТ2 подтипом рецепторов (37). Существуют данные, что плотность распределения 5-НТ1 рецепторов существенно выше в краниальных сосудах по сравнению с периферическими (20,23). Однако могут иметь значение и различия в эффективности 5-НТ рецепторного связывания между краниальным и периферическим руслом. Последнее обстоятельство может обеспечивать частичное объяснение краниоселективности вазоконстрикторных эффектов триптанов (38).

Клиническую эффективность суматриптана связывают не только с констрикцией расширенных краниальных сосудов, но и\или с блокадой высвобождения CGRP и SP из тригеминоваскулярных афферентов. Последнее действие должно предотвращать активацию вазодилатации и блокировать инициацию сосудистой боли. Сосудистые и нейрональные аспекты действия суматриптана были идентифицированы ретроспективно. Эксперименты подтвердили участие в этих эффектах 5-НТ1B рецепторов гладкомышечных элементов, которые обусловливают вазоконстрикторные его эффекты (4) и пресинаптических 5-НТ 1D и, возможно и 5-НТ 1F рецепторов (17) тригеминовскулярных афферентов, которые блокируют развитие нейрогенного воспаления. У человека эти 5-НТ1 подтипы рецепторов присутствуют в стволовых образованиях мозга, осуществляющих центральную болевую трансмиссию, а также в различных отделах коры (24).

Эти результаты позволяют предполагать, что суматриптан достигает паренхимы мозга и способен влиять на серотонинергическую трансмиссию. Влияние на синтез серотонина может рассматриваться как дополнительный эффект триптанов в остром лечении мигренозной боли. Примечательно, что хроническое применение суматриптана напротив сопровождается увеличением синтеза серотонина в различных областях мозга.

В течение последних 16 лет проведено огромное количество клинических исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности суматриптана. В целом применение суматриптана в остром приступе головной боли при мигрени позволяет купировать эффективно две из трех мигренозных атак.

Суматриптан обладает быстрым началом действия (в течение 30 мин), показатель обезболивающего эффекта через 2 часа после приема препарата 52-57%, а через 4 часа — 62-78%.(38) Суматриптан является эффективным средством и с точки зрения предотвращения возврата головной боли в том же приступе мигрени, что на 34% превышает эффект плацебо (25).

С внедрением в 1990г. в широкую клиническую практику суматриптана практически началась новая эра специфической терапии приступа мигрени. Суматриптан, как первый представитель этого класса препаратов, является «золотым стандартом» антимигренозной терапии и большинство сравнительных исследований для последующих представителей триптанов посвящено сопоставлению изучаемых эффектов с терапевтическим действием суматриптана.

В настоящее время в России появился новый препарат Сумамигрен (Polpharma) по 50 и 100 мг, который с успехом применяется в Европе. Его отличительной особенностью является сочетание высоких стандартов качества, технологии производства и оптимальной цены для пациента.

Литература

  1. Куцик Р. В., Зузук Б. М. Спорынья (маточнаые рожки) — Claviceps purpurea (Fries) Tulasne. Провизор, 2002;12:1-9.
  2. Andersen AR., Tfelt-Hansen P., Lassen NA. The effect of ergotamine and dihydroergotamine on cerebral blood flow in man. Stroke, 1987;18:120-3.
  3. Anthony M., Hinterberger H., Lance JW. The possible relashion- ship of serotonin to migraine syndrome. Res Clin Headache Stud, 1969;2:29-59.
  4. Bouchelet I., Case B., Olivier A. et al. No contractile effect for 5-HT1D and 5-HT1F receptoragonists in human and bovine cerebral arteries: similarity with human coronary artery/ Br J Pharmacol, 2000;129:501-8.
  5. Goadsby RB., Hoskin KL. Serotonin inhibits trigeminal nucle- us activity evoked by craniovascular stimulation through a 5-HT1B\1D receptor: a central action in migraine/ Ann Nearol, 1998;43(6):711-8.
  6. Chugani DC., Niimura K., Chaturvedi S. et al. Increased brain serotonin synthesis in migraine. Nearology, 1999;53:1473-9.
  7. Dobson CF., Tohyama Y., Diksic M. et al. Effects of acute or chronic administration of anti-migraine drugs sumatriptan and zolmitriptan on serotonin synthesis in the rat brain. Cephalalgia, 2004;24:2-11.
  8. Doenicke A., Siegel E., Hadoke M., Perrin VL. Initial clinical study of AH25086B (50HT1 — like agonist) in the acute treatment of migraine. Cephalalgia, 1987;7:438-9.
  9. Feniuk W., Humphrey PPA., Watts AD. Further characterization of pre- post-junctional receptors for 5-hydroxytrypthamine in isolated vasculature. Br J Pharmacol, 1981;73:191-2.
  10. Ferrari MD., Odink J., Tapperelli C., van Kempen GMJ., Pennigs EJM., Bruyn GW. Serotonin metabolism in migraine. Neurology, 1989;39:1239-42.
  11. Goadsby PJ., Gundlach AL. Localization of H-dihydroergota- mine binding sites in the cat central nervous system. Ann Nearol, 1991;29:91-4.
  12. Goldstein J., Ryan R., Jiang K. et al. Crossover comparison of riza-triptan 5 mg and 10 mg versus sumatriptan 25 mg and 50 mg in migraine. Headache, 1998;38:737:47.
  13. Graham JR., Wolff HG. Mechanisms of migraine headache and action of ergotamine tartrate. Arch Nearol Psuchiatr, 1938;39:737-63.
  14. Hering R., Glover V., Pattichis K., Catarchi T., Steiner TJ. 5-HT in migraine with medical-induced headache. Cephalalgia, 1993;13:410-2.
  15. Humphrey PPA. The discovery of sumatriptan a new class of drug for the acute treatment of migraine. In: Humphrey PPA., Ferrari MD., Olesen J, eds. The Ttriptans: Novel Drugs in Migraine. Frontiers in Headache Research. Vol 10. Oxford university Press, 2001:3-10.
  16. Humphrey PPA., Apperley E., Feniuk W. et al. A rational approach to identifying a fundamentally new dgur for the treatment of migraine. In: Saxena PR., Wallis DI., Wenter SW., Bevan P., eds. Cardiovascular Pharmacology of 5-Hydroxytrypthamine. Dordreht: Kluwer., 1990:417-31.
  17. Johnson KW., Schans JM., Durkin MM. et al. 5-HT1F receptor agonists inhibit neurogenic dural inflammation in guinea pigs. Neuroreport, 1997;8:2237-40.
  18. Lance JW. The mechanism and management of headache. 2nd edn. Butterworth, London, 1973.
  19. Lance JW., Anthony M., Somerwille B. Comparative trials of serotonin antagonists in the management of migraine. Br Med J, 1970;2:327-30.
  20. Longmore J., Shaw  D., Smith D et al. Differential distribution of 5-HT1D and 5-HT1B -immunireactivity within the human trigemino-vascular system: implications for the discovery of a new antimigraine drugs. Cephalalgia, 1997;17:833-42.
  21. MaassenVanDenBrink A., Reekers M., Bax A. et al. Coronary side effect potential of current and prospective drugs. Circulation, 1998;98:25030.
  22. Muller-Schweinitzer E. In vitro studies on the duration of action of dihydroergotamine. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol, 1980;18:88-91.
  23. Nilson T., Longmore J., Shaw D. et al. Contractile 5-HT1B receptors in human cerebral arteries: pharmacological characterization and localization with immunocyto-chemisrty. Br J Pharmacol, 1999;128:1133-40.
  24. Pascual J., del Arco C., Romon T. Et al. Autoradiographic distribution of [H] sumatriptan-binding sited in post-mortem human brain. Cephalalgia, 1996;1:317-22.
  25. Pfaffenrath V., Cunin G., Sjonell G et al. efficacy and safety of suma-triptan tablets (25 mg, 50 mg, 100 mg) in the acute treatment of migraine: defining the optimum doses of oral sumatriptan. Headache, 1998;38:184-90.
  26. Salonen R., Ashford EA., Hassani H. The S2BMII Study Group. Patients preference for oral suma-triptan 25, 50 or 100 mg in the acute treatment of migraine: a double- blind, randomized, crossover study Int J Clin Pract, 1999; suppl 105:16-24.
  27. Saxena PR. Selective in carotid vascular by methysergide: possible prevalence to its antimigraine effect. Eur J Pharmacol, 1974;27:99-105.
  28. Saxena PR., Ferrari MD. From serotonin receptor classification to the antimigraine drug sumatriptan. Cephalalgia, 1992;12:187-96.
  29. Saxena PR. Selective carotid vasoconstriction by ergotamine as a relevant mechanism in its antimigraine action. Arch Neurol (Madr), 1974;37(suppli):301-15.
  30. Sarchielli P., Alberti A., Russo S. et al. Nitric oxyde pathways, Ca 2+ and seritonin content in platelets from patients suffering from chronic daily headache. Cephalalgia, 1999;19:810-6.
  31. Schiller F. The migraine tradition. Bull History Med, 1975;49:1-19.
  32. Srikiatkhachorn A., Anuntasenhakul T., Maneesri S., Phansuwan-Pujito P., Patumraj S., Kasantikul V. Hyposerotonin-induced nitric oxide hypersensibility in the cerebral microcirculation. Headache, 2000;40:267-75.
  33. Silberstein SD., McGrory DC. Ergotamine and dihydroergota- mine: history, pharmacology and efficacy. Headache, 2003; 43:144-6.
  34. Stepheard SL., Williamson DJ., Williams J. et al. Comparison of the effects of sumatriptan and the NK-antagonist CP-99,994 on plasma extravasation in dura mater and c-fos mRNA expression in trigeminal nucleus caudalis of rats. Nearopharmacology, 1995;34:255-61.
  35. Strassman AM., Raymond SA., Burstein R. Sensitization of meningeal sensory neurons and the origin of headaches. Nature, 1996:560-4.
  36. Supornsilpchai W., Sanguanrangsiricul S., Maneesri S., Sriliatkhachorn A. Serotonin depletion cortical spreading depression and trigeminal nociception. Headache, 2006;46:34-9.
  37. Tfelt-Hansen P., DeVries P., Saxena PR. Triptans in migraine: a comparative review of pharmacology, pharmacokinetics and efficacy. Drugs, 2000;60:1259-87.
  38. Menninger Clinic, Topeka, KS 66601, USA.

Смотрите также

Опрос о бремени болезни среди пациентов

Помогите докторам узнать о мигрени больше. Ваше мнение и ощущения очень важны, чтобы мы могли лучше помогать вам справляться с мигренью!

Пройти опрос