Реферат: сравнительная оценка терапевтической эффективности и переносимости эторикоксиба и диклофенака в лечении остеоартроза

Е. Б. Грищенко — кандидат мед. наук, МГМСУ

Введение

Фармацевтическая компания «Мерк Шарп и Доум — MSD» выводит на отечественный рынок новый лекарственный препарат — Аркоксиа. Эторикоксиб (Аркоксиа) — высокоселексивный ингибитор циклооксигеназы-2. Эторикоксиб обеспечивает быстрое и длительное купирование болевого синдрома и воспаления при целом спектре ревматических заболеваний: остеоартрозе, ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилоартрите, хронической боли в спине, остром подагрическом артрите и при других синдромах, проявляющихся болью и воспалением. Официально в России зарегистрированы следующие показания: симптоматическая терапия остеоартроза, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, болей и воспалительной симптоматики, связанной с острым подагрическим артритом.

Первый вопрос, который могут задать читатели: «Зачем нужно выводить на рынок новые нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)?».

Интерес ревматологов к новым НПВП вполне объясним: ревматологические больные часто вынуждены принимать противовоспалительные препараты на протяжении длительного времени, а значит, вероятность развития побочных эффектов на фоне приема НПВП у таких пациентов многократно возрастает. Многие пациенты не получают желаемого эффекта от назначаемой им терапии. Присутствие на фармацевтическом рынке нового высокоэффективного средства может помочь решить эту проблему.

В этой статье приводится исследование, которое показывает, что эффективность эторикоксиба при остеоартрозе сопоставима с эффективностью неселективных НПВП (в данном случае диклофенака натрия в максимальной суточной дозе), при этом эторикоксиб отличается низким риском осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Согласно данным метаанализа 10 клинических исследований, опасные осложнения со стороны ЖКТ при приеме эторикоксиба развиваются в 2 раза реже, чем при применении традиционных НПВП. В то же время частота кардиоваскулярных осложнений при использовании эторикоксиба не выше, чем у традиционных НПВП.

Кроме эффективности и безопасности применения, эторикоксиб обладает еще одним, крайне важным для клинической практики свойством, он удобен в применении — достаточно однократного приема препарата в сутки, что увеличивает приверженность пациентов к терапии.

Остеоартроз (OA) является наиболее частым хроническим дегенеративным заболеванием суставов в мире. Основным подходом к лекарственной терапии ОА является использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в частности диклофенака, ибупрофена и напроксена. Эти препараты позволяют купировать боль и скованность в суставе, увеличивая объем движений в нем. В настоящее время хорошо известно, что данные препараты обеспечивают купирование болевого синдрома при ОА путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ), играющего ключевую роль в синтезе простагландинов (ПГ), основным из которых, вызывающим боль и воспаление при ОА, является ПГE2. В то же время использование этих препаратов, особенно в высоких дозах, ограничено их побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Согласно заключению Всемирной организации здравоохранения, индуцированное НПВП поражение ЖКТ является наиболее частым серьезным ятрогенным нежелательным явлением (НЯ) во всем мире. Установлено, что это неблагоприятное воздействие может проявляться перфорациями, образованием язв и язвенными кровотечениями в верхних отделах ЖКТ. Однако в последние годы было показано, что кровотечение из нижних отделов ЖКТ также является весьма важной проблемой, которая долгое время недооценивалась. Последнее особенно актуально, поскольку развитие данных состояний возможно и при кратковременной терапии НПВП: индуцированные НПВП-кровотечения из ЖКТ развивались даже у здоровых добровольцев после нескольких днях терапии.

В настоящее время установлено, что простаноиды синтезируются при участии двух разных изоформ ЦОГ, названными ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Традиционные НПВП не являются селективными и в терапевтических дозах в значительной степени подавляют активность как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2. Напомним, что терапевтический эффект НПВП является следствием подавления ими активности ЦОГ-2, в то время как их токсичность — преимущественно угнетение ЦОГ-1.

В последние 4 года при лечении артритов, в том числе и ОА, стали активно использоваться селективные ингибиторы ЦОГ-2, в частности рофекоксиб, целекоксиб и валдекоксиб, которые продемонстрировали значительный эффект при использовании у данной категории пациентов при лучшей переносимости со стороны ЖКТ. Более селективный ингибитор ЦОГ-2 — эторикоксиб (в 100 раз более селективен в отношении ЦОГ-2 по сравнению с ЦОГ-1), структурно отличный от целекоксиба и рофекоксиба, был недавно зарегистрирован во многих странах мира для использования у больных артритами. В опубликованных отчетах о клинических исследованиях IIb/III фазы, проводимых с целью обоснования регистрации, эторикоксиб продемонстрировал клинически значимый эффект как при ОА, так и при ревматоидном артрите. В исследованиях при ОА доза эторикоксиба, демонстрировавшая максимальный эффект, составила 60 мг при приеме 1 раз в сутки.

В данном реферате в сжатой форме представлены результаты сравнительного исследования клинической эффективности и переносимости эторикоксиба и диклофенака (наиболее часто используемого НПВП) у пациентов с ОА коленного или тазобедренного сустава.

Материалы и методы

Основной целью настоящего исследования являлась оценка и сравнение эффективности, безопасности и переносимости эторикоксиба (60 мг 1 раз в сутки) и диклофенака натрия (50 мг 3 раза в сутки) при ОА тазобедренного или коленного суставов и использовании в течение 6 нед. Исследование проводилось за пределами США: в 67 исследовательских центрах в 29 странах.

Критерии включения пациентов

В исследование включались пациенты обоих полов в возрасте 40 лет и старше, которым клинически и рентгенологически был установлен и подтвержден диагноз ОА коленного или тазобедренного суставов. Допускалось включение пациентов, заболевание которых характеризовалось I, II или III функциональным классом согласно критериям Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology — ACR). Пациенты должны были иметь в анамнезе улучшение течения заболевания, достигнутое на фоне терапии НПВП, и принимать один НПВП в назначенной дозе не менее чем 25 дней из 30, предшествовавших скрининговому периоду.

Во время скринингового визита пациенты, удовлетворявшие критериям включения, прекращали терапию НПВП, после чего отмечалось обострение болевого синдрома. Период вымывания НПВП (от 3 до 20 дней) устанавливался в зависимости от периода полувыведения конкретных НПВП, принимаемых пациентами в течение скринингового периода. Критерием обострения болевого синдрома, оценивавшегося по индексу первого вопроса (боли при ходьбе по ровной поверхности) шкалы ОА университетов Западного Онтарио и МакМастера (Western Ontario & McMaster Universities osteoarthritis index — WOMAC) в соответствии с визуальной аналоговой шкалой (ВАШ) длиной 100 мм, являлось наличие как минимум умеренной боли (>40 мм) и усиление ее на >15 мм по сравнению с выраженностью в течение скринингового периода. Кроме того, предусматривалось ухудшение общей оценки течения заболевания, по мнению исследователя (в соответствии с 4-балльной шкалой Ликерта) на >1 градацию по сравнению с аналогичным показателем, отмечаемым во время скринингового визита.

Критерии исключения

Исключались из исследования пациенты, страдавшие сопутствующей патологией, способной повлиять на оценку эффективности терапии.

Дизайн исследования

В данном двойном слепом параллельном контролируемом исследовании с использованием активного препарата сравнения длительностью 6 нед пациенты были рандомизированы в соответствии со сгенерированной компьютером аллокационной схемой в группы эторикоксиба (60 мг 1 раз в сутки) или диклофенака натрия (50 мг 3 раза в сутки). Клиническая оценка состояния пациентов производилась исследователями во время скринингового визита, в день рандомизации, на 2, 4 и 6-й неделях, а также во время визита последующего наблюдения (через 2 нед после завершения исследования). Пациенты отвечали на первый вопрос шкалы WOMAC и проводили оценку PGART в 1-й и 2-й дни после начала терапии.

Оценка эффективности

Заранее определенной основной конечной точкой эффективности в данном исследовании являлся индекс подшкалы WOMAC выраженности болевого синдрома, определявшийся по ВАШ длиной 100 мм (0 — отсутствие боли; 100 — выраженная боль). К другим конечным точкам исследования относились индекс подшкалы скованности WOMAC, индекс подшкалы физической функции WOMAC и индекс общей оценки пациентом ответа на лечение (patient’s global assessment of response to therapy — PGART), оцениваемый с использованием 5-балльной шкалы Ликерта (0 баллов — отличный эффект; 4 — отсутствие эффекта).

В качестве дополнительной конечной точки оценивались ранняя эффективность обоих видов терапии в соответствии с ответом пациентов на первый вопрос шкалы WOMAC, а также индекс по шкале PGART. Пациентам предлагалось ответить на первый вопрос опросника WOMAC (ходьба по ровной поверхности) для оценки их ответа на проводившееся лечение приблизительно через 4 ч после приема исследуемого препарата утром 1 и 2-го дня после рандомизации.

Оценка безопасности и переносимости

В течение исследования производился тщательный мониторинг пациентов на наличие лабораторных и клинических НЯ, выявляемых в течение скринингового визита и визита после завершения исследования путем физикального осмотра, оценки параметров жизненно важных функций, клинического и биохимических исследований крови, а также общего анализа мочи. Все клинические НЯ, установленные исследователем во время каждого из визитов, фиксировались и оценивались им на предмет выраженности, степени серьезности и связи с приемом исследуемого препарата, исходов, предпринятых действий; результаты оценки документировались.

Также осуществлялся мониторинг НЯ, часто развивающихся при приеме НПВП или селективных ингибиторов ЦОГ-2 (например, повышение артериального давления, отеки нижних конечностей) и проводилась оценка доли пациентов, досрочно прекративших прием исследуемых препаратов вследствие развития НЯ.

Результаты

Всего в данном исследовании в скрининг были включены 656 пациентов, 516 из которых были рандомизированы в группы эторикоксиба (60 мг 1 раз в сутки; n=256) и диклофенака (50 мг 3 раза в сутки, n=260). В исследовании приняли участие 67 исследовательских центров из 29 стран. Наиболее часто не включали в исследование из-за несоответствия критериям включения (n=104), когда у пациентов (n=36) не отмечалось достаточной выраженности рецидива болевого синдрома. На момент рандомизации пациенты обеих групп имели аналогичные демографические характеристики, параметры заболевания и исходные значения разных тестов. Приблизительно 80% (n=415) пациентов были женского пола, средний возраст всех пациентов составил 63 года, большинство (81%) из них были представителями европеоидной расы. Основным суставом, пораженным ОА, был коленный (~77%). Средняя длительность ОА у пациентов составила 7,5 года и варьировала от менее чем 1 года до 39 лет. Значимых различий исходных характеристик пациентов между группами лечения не выявлено. Приблизительно 92% пациентов завершили период терапии длительностью 6 нед. Оценка потребления исследуемого препарата свидетельствовала о 94,7% комплаентности в группе эторикоксиба и 95,8% в группе диклофенака.

Эффективность. Основная конечная точка

В течение периода терапии длительностью 6 нед как эторикоксиб, так и диклофенак обеспечивали выраженное уменьшение болевого синдрома, обусловленного ОА, по сравнению с регистрированным на момент рандомизации (табл. 1). Как показано на рис. 1, выраженность эффекта в виде уменьшения болевого синдрома, оцениваемого согласно соответствующей подшкале WOMAC, была сравнимой при использовании обоих препаратов. Максимальный лечебный эффект в обеих группах зарегистрирован во время визита, совершенного на 2-й неделе исследования, и поддерживался до конца периода наблюдения (см. рис. 1).

Оценка конечных точек по шкале PGART производилась с использованием 5-балльной (от 0 до 4) шкалы Ликерта. Для обеспечения идентичности представления результатов конечных точек эти индексы представлены в виде обратных значений; таким образом, их уменьшение свидетельствует об улучшении состояния.

Средняя исходная выраженность болевого синдрома на момент рандомизации была одинаковой у представителей обеих групп (эторикоксиб — ~63 мм; диклофенак — 62 мм по ВАШ 0–100 мм). В конце периода лечения эти значения снижались на 31,3 мм в группе эторикоксиба и 30,9 мм — в группе диклофенака. В результате сделано заключение о сравнимой эффективности обоих препаратов в соответствии с заранее определенным диапазоном эквивалентности.

Также оценивалась стойкость лечебного эффекта в зависимости от пола, возраста, расы, вида пораженного сустава, функционального класса ACR и тертиля индекса общей оценки пациентом ответа на лечение. Однако достоверного различия данного показателя не выявлено, что свидетельствовало о стойкости лечебного эффекта препаратов.

Дополнительные конечные точки

Средние значения индексов скованности и физической функции WOMAC как до, так и на фоне лечения были идентичны. Для обеих конечных точек средняя, взвешенная во времени эффективность эторикоксиба в течение 6 нед терапии была идентичной таковой диклофенака (см. табл. 1).

Общая эффективность обоих видов лечения, оцениваемая по индексу общей оценки пациентом ответа на лечение (PGART), также была аналогичной (см. табл. 1). Доля пациентов, продемонстрировавших хороший и отличный ответ на лечение (среднее значение индекса PGART>2) в течение 6 нед терапии, составила 66% в группе эторикоксиба и 67% — в группе диклофенака (p=0,8).

С целью оценки ранней анальгетической эффективности каждого из видов лечения пациентов просили заполнять специальные формы приблизительно через 4 ч (±15 мин) после приема утренней дозы препарата в 1 и 2-й дни. Полученные результаты представлены в табл. 2, а результаты анализа индексов PGART — на рис. 2.

При анализе данной конечной точки выявлена тенденция (индекс по шкале Ликерта — 2,1 против 2,3) к превосходству эффекта эторикоксиба над таковым диклофенака через 4 ч после приема препаратов в 1-й день, однако значения не достигли статистической значимости (p=0,15). Важно отметить, что 32% пациентов, получавших эторикоксиб, сообщали о хорошем и отличном ответе при оценке индекса PGART через 4 ч после приема первой дозы исследуемого препарата (аналогичный показатель в группе диклофенака составил лишь 19%). Различие между этими показателями (в пользу эторикоксиба) являлось статистически достоверным (p=0,007).

Ко 2-му дню терапии доля пациентов в каждой группе, отмечавших хороший и отличный эффект лечения, была идентична (45% в группе эторикоксиба и 40% — в группе диклофенака). Также аналогичным было и изменение выраженности боли при ходьбе в 1 и 2-й дни лечения относительно исходного уровня.

Безопасность и переносимость

Как эторикоксиб, так и диклофенак обладали благоприятным профилем безопасности и хорошо переносились в течение 6 нед лечения. Наиболее распространенные НЯ, зарегистрированные в течение этого времени, представлены в табл. 3. Доля пациентов, досрочно прекративших прием исследуемых препаратов из-за развития НЯ, была относительно небольшой в обеих группах; также отмечалось лишь небольшое количество случаев серьезных НЯ (см. табл. 3).

Частота НЯ со стороны ЖКТ, индуцированных НПВП и представлявших особый интерес, была низкой и достоверно не различалась между представителями разных групп. Общее число пациентов, у которых отмечались отеки нижних конечностей и НЯ, имеющих отношение к артериальной гипертензии, также было небольшим (см. табл. 3) и аналогичным среди представителей обеих групп. Артериальная гипертензия и периферические отеки нижних конечностей носили легкую или среднюю степень выраженности, и лишь небольшое число (<1%) пациентов в каждой группе нуждалось в отмене исследуемого препарата по этой причине. Что касается изменения активности печеночных ферментов (аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза), то средние значения данных показателей повышались в группе диклофенака приблизительно на 11 и 24% соответственно. У 1,2% пациентов, получавших диклофенак, активность данных ферментов превышала верхний предел нормальных значений более чем в 3 раза. Напротив, эторикоксиб не оказывал влияния на активность этих ферментов печени. Кроме того, среди пациентов, получавших диклофенак, была достоверно выше частота лабораторных НЯ, связанных с его применением (p=0,025).

Хотя у одного пациента могло отмечаться несколько клинических НЯ, он учитывался в каждой из категорий только 1 раз. В то же время один и тот же пациент мог фигурировать в разных категориях.

Обсуждение

Результаты данного сравнительного исследования являются убедительным доказательством эффективности эторикоксиба в рекомендуемой дозе (60 мг 1 раз в сутки) при лечении ОА, а также его сравнимой эффективности с диклофенаком в максимальной рекомендуемой дозе (150 мг/сут) — препаратом, часто используемые при данной патологии. Более того, эффект эторикоксиба был очевиден уже в течение первых нескольких часов с момента приема его 1-й дозы, достоверно превосходя в данной временной точке эффект диклофенака. В течение 6 нед терапии настоящего исследования оба препарата обычно хорошо переносились.

С целью имитации условий реальной клинической практики в 1-й день терапии нагрузочная доза обоих препаратов не назначалась. Кроме того, особенности фармакокинетики диклофенака, используемого в рекомендуемой суточной дозе, не свидетельствуют в пользу данного подхода. Таким образом, сравнение раннего начала эффекта эторикоксиба (60 мг) и диклофенака (50 мг) представляется валидным, поскольку отражает реальную ситуацию, в которой находится пациент в условиях стандартной клинической практики.

Дизайн данного клинического исследования соответствовал таковому других проведенных исследований селективных ингибиторов ЦОГ-2, в рамках которых они сравнивались с традиционными неселективными НПВП. Кроме того, используемые в исследовании инструменты были полностью валидированы для оценки клинической эффективности терапии ОА. Все конечные точки, оцениваемые в данном исследовании, также широко используются в качестве обоснованных клинических критериев терапевтической эффективности препаратов. Эторикоксиб демонстрировал улучшение всех исследованных конечных точек.

Активным препаратом сравнения, используемые в данном исследовании, являлся диклофенак натрия — наиболее часто применяемый во всем мире традиционный неселективный НПВП, зарегистрированный для лечения ОА и обычно расцениваемый как наиболее эффективный НПВП при лечении данной патологии. Тем не менее, одним из недостатков натриевой соли диклофенака (используемые и в данном исследовании) является необходимость ее приема 3 раза в сутки для достижения максимального эффекта. Напротив, фармакокинетические и фармакодинамические особенности эторикоксиба делают возможным его прием 1 раз в сутки. Другой фармакокинетической особенностью эторикоксиба является очень быстрая и почти полная абсорбция из ЖКТ, в результате максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается уже через 1 ч после его приема внутрь (что также превосходит диклофенак в виде натриевой соли, при приеме которого максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается приблизительно через 3—4ч). Результаты настоящего исследования показали, что эторикоксиб обеспечивает достоверное повышение частоты хороших и отличных ранних ответов (по шкале PGART) по сравнению с диклофенаком в течение 1-го дня терапии (см. рис. 2). Эти данные полностью соответствуют особенностям фармакокинетических характеристик этих двух препаратов. Ранний эффект терапии является весьма желательным с точки зрения пациентов. Кроме того, при приеме препарата 1 раз в сутки (например, эторикоксиба) вероятность соблюдения предписанного режима терапии была выше, чем при приеме диклофенака, требующего 3-кратного приема в сутки.

В течение всего периода исследования как эторикоксиб, так и диклофенак обеспечивали выраженный и стойкий клинический эффект при лечении ОА (см. рис. 1). При анализе основной конечной точки исследования был продемонстрирован сопоставимый клинический эффект обоих препаратов. Не выявлено достоверного различия между ними и по большинству других конечных точек эффективности. Таким образом, эти данные подтверждают идентичную выраженность клинического эффекта эторикоксиба и диклофенака (в дозе 150 мг/сут). В недавно опубликованном исследовании показана сравнимая частота ответов у больных ОА на терапию эторикоксибом и диклофенаком в течение более 2 лет.

В рамках этого краткосрочного исследования показано, что и эторикоксиб, и диклофенак характеризуются в целом хорошей безопасностью и переносимостью. Частота побочных эффектов, обусловленных подавлением активности ЦОГ-2 в сосудах почек, была невысокой и сопоставимой в обеих группах.

Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что клиническая эффективность эторикоксиба при лечении ОА сравнима с таковой диклофенака в максимальной рекомендуемой суточной дозе. Кроме того, обращает на себя внимание тот факт, что эторикоксиб превосходит диклофенак по доле пациентов, отмечавших ранний эффект терапии. В то время как оба препарата характеризуются безопасностью и хорошей переносимостью, эторикоксиб не обладает хорошо известным недостатком диклофенака (особенно при длительном применении) — не повышает активность ферментов печени. Таким образом, эти данные подтверждают целесообразность использования эторикоксиба с целью симптоматической терапии ОА.

Выводы

Новый селективный ингибитор ЦОГ-2 эторикоксиб (Аркоксиа) в дозе 60 мг 1 раз в день является высокоэффективным препаратом для лечения остеоартроза. Эторикоксиб обеспечивает выраженный клинический эффект, аналогичный с таковым диклофенака натрия, используемого в максимальной рекомендуемой суточной дозе (50 мг 3 раза в день). При этом начало эффекта эторикоксиба отмечается уже в первый день терапии — быстрее, чем при использовании диклофенака. Переносимость обоих препаратов была хорошая.

Результаты данного клинического исследования демонстрируют, что на российском фармацевтическом рынке появился новый НПВП эторикоксиб (Аркоксиа), который является высокоэффективным средством облегчения боли и воспаления при остеоартрозе, таким же или более эффективным, чем многие традиционно используемые для этих целей НПВП.

Источник информации: J. Zacher, D. Feldman, R. Gerli et al. A comparison of the therapeutic efficacy and tolerability of etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis. Cur Med Res Opin 2003; 19 (8): 725–36.

Источник: Consilium Medicum, том 11 / № 9, 2009

Смотрите также

Опрос о бремени болезни среди пациентов

Помогите докторам узнать о мигрени больше. Ваше мнение и ощущения очень важны, чтобы мы могли лучше помогать вам справляться с мигренью!

Пройти опрос