Триптаны в терапии мигрени

Е.Г. Филатова, Т.Г. Пухальская*, В.В. Осипова, МММ им. И.М. Сеченова, *НИИ фармакологии РАМН, Москва

Терапию мигрени проводят по двум направлениям: купирование цефалгических приступов и их профилактика. В 90-х годах создана новая группа эффективных противомигренозных препаратов – селективных агонистов 5-НТ1В/D-рецепторов, предназначенных для купирования приступов мигрени. В эту группу входят суматриптан, наратриптан, золмитриптан, ризотриптан, элетриптан, фроватриптан, алмотриптан. Элетриптан, фроватриптан и алмотриптан изучаются в клинических исследованиях, и еще не получено разрешение на их применение в России. Селективные агонисты 5-НТ1В/D-рецепторов называют также триптанами, поскольку все они являются производными серотонина (5-гидрокситриптамина).

Суматриптан был создан первым из этой группы препаратов в начале 80-х годов учеными компании «Glaxo», а в практической медицине его применяют с 1990 г. Первые клинические исследования показали, что суматриптан эффективно купирует приступы мигрени, и вызвали огромный интерес к этому препарату нового типа, поскольку впервые было продемонстрировано, что купировать приступы мигрени возможно посредством избирательной активации 5-НТ1В/D-рецепторов. Выявление 5-НТ1В/D-рецепторов как мишеней для препаратов, обладающих противомигренозной активностью, стимулировало создание целого ряда новых селективных агонистов 5-НТ1В/D-рецепторов II поколения: к ним относят наратриптан, золмитриптан, ризотриптан, элетриптан, фроватриптан и алмотриптан. Эти препараты называют агонистами II поколения или триптанами II поколения, поскольку они обладают улучшенными фармакокинетическими характеристиками по сравнению с суматриптаном.

За прошедшее десятилетие во многих странах Европы, США, Японии и России были проведены десятки многоцентровых клинических исследований эффективности и безопасности суматриптана. К маю 1997 г. в исследовании эффективности и безопасности суматриптана приняло участие 27 000 больных, а общее число исследованных атак превысило 140 000. Благодаря этим экспериментальным и клиническим исследованиям суматриптан является самым изученным препаратом среди агонистов 5-НТ1В/D-рецепторов и служит препаратом сравнения в исследованиях новых противомигренозных средств.

Механизм действия

Триптаны избирательно взаимодействует с рецепторами серотонина, которые согласно Международной классификации рецепторов серотонина относятся к семейству 5-НТ1-рецепторов. В это семейство входят несколько видов рецепторов: 5-НТ-, 5-НТ1D-, 5-НТ-, 5-HT1F- и 5-НТ-рецепторы. Препараты с высокой эффективностью взаимодействуют с 5-НТ- и 5-НТ1D-рецепторами, с меньшей эффективностью – с 5-HT1F-рецепторами и еще менее эффективно – с 5-НТ-рецепторами [1–3] и практически не взаимодействуют с 5-НТ-рецепторами [1]. Триптаны неактивны в отношении рецепторов серотонина, относящихся к другим семействам рецепторов возбуждающих и тормозных аминокислот, опиатным рецепторам, бензодиазепиновым рецепторам, не взаимодействуют с акцепторными участками кальциевых каналов [1–3].

Согласно современным представлениям главная роль в развитии мигренозной атаки принадлежит чувствительным волокнам тройничных нервов, иннервирующим черепные сосуды и сосуды мягкой и твердой мозговых оболочек. Имеются доказательства того, что во время мигренозной атаки тройничные нервы активируется. В фазу головной боли в плазме больных выявлен повышенный уровень вазоактивного пептида, CGRP, являющегося маркером активации тройничного нерва [4] и обладающего выраженными сосудорасширяющими свойствами [5]. Полагают, что триптаны купируют приступы мигрени, оказывая два главных эффекта на тригеминоваскулярную систему: нейроингибиторный эффект в отношении системы тройничных нервов и вазоконстрикторный – в отношении черепномозговых сосудов и сосудов оболочек мозга. Нейроингибиторный и вазоконстрикторный эффекты триптаны оказывают посредством активации 5-НТ1D- и 5-НТ-рецепторов, локализованных в тригеминоваскулярной системе и играющих важную роль в ее регуляции. В экспериментах на животных продемонстрировано, что в норме суматриптан не проникает через гематоэнцефалический барьер [6], поэтому принято считать, что этот препарат подавляет возбудимость тройничных нервов только на периферическом уровне посредством активации 5-НТ1D-рецепторов, расположенных на пресинаптической мембране периферических нервных окончаний тройничных нервов.

Триптаны II поколения проникают через гематоэнцефалический барьер и подавляют возбудимость системы тройничных нервов на центральном уровне, активируя 5-НТ1В/D-рецепторы, локализованные на телах нейронов ядер тройничных нервов [2, 7, 8] и периферическом уровне, стимулируя пресинаптические 5-НТ1D-рецепторы периферических нервных окончаний тройничных нервов.

Суматриптан и агонисты 5-НТ1В/D-рецепторов II поколения сокращают черепномозговые сосуды и сосуды оболочек мозга, активируя 5-НТ-рецепторы, расположенные на этих сосудах [9–11]. Триптаны примерно с одинаковой эффективностью стимулируют 5-НТ1D- и 5-НТ-рецепторы, поэтому нейрогенные и сосудистые механизмы не отделимы в действии этих препаратов.

В сосудах сердца также имеется популяция 5-НТ-рецепторов, опосредующих вазоконстрикторные эффекты серотонина [12, 13]. Поэтому препараты этой группы оказывают вазоконстрикторные эффекты на сосуды сердца. Однако, по данным ангиографических и экспериментальных исследований, суматриптан, так же как и другие препараты данной группы, сокращает коронарные сосуды на 10–20% и при этом вазоконстрикторный эффект является кратковременным [14, 15]. Вазоконстрикторные эффекты триптанов менее выражены по сравнению с серотонином. В связи с этим полагают, что при терапевтических дозах препараты этой группы не вызывают ишемию сердца у здоровых людей [15]. У больных, имеющих сердечно-сосудистые заболевания, применение триптанов может ассоциироваться с ишемией миокарда, поэтому не следует назначать эти препараты лицам с нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы, а также с гипертонией и диабетом.

Клиническая эффективность

Суматриптан

Суматриптан применяют подкожно (с помощью специальных инжекторов, которыми пациенты могут пользоваться самостоятельно), внутрь или интраназально.

Подкожно препарат применяют в дозе 6 мг. После подкожного введения биодоступность суматриптана равна 96% и его максимальная концентрация в плазме определяется через 10 мин [16, 17].

Результаты 13 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, в которых приняло участие около 3 000 больных с мигренью, продемонстрировали, что суматриптан, введенный подкожно в дозе 6 мг, эффективнее плацебо. Через 1 ч после приема препарата головная боль уменьшилась у 70% больных, принимавших препарат, и у 19% больных, использовавших плацебо [16, 18]. Нежелательные эффекты наблюдали у 64% больных после применения суматриптана и у 31% больных после приема плацебо. Однако у большинства пациентов эти явления были кратковременными и легковыраженными [16, 18].

Исследования клинической эффективности суматриптана, вводимого подкожно, в период ауры, показали, что суматриптан не оказывает эффекта на ауру и не купирует приступ головной боли, если больной его принимает в фазу ауры. Поэтому для купирования мигренозной атаки с аурой суматриптан следует применять после окончания ауры и начале головной боли [17]. Перорально суматриптан применяют в дозах 25, 50 и 100 мг. После приема внутрь в дозе 100 мг биодоступность суматриптана равна 14%, а пиковая концентрация препарата в плазме достигается через 1,5–2 ч [19].

Минимальная эффективная доза суматриптана при приеме внутрь 25 мг [20, 21]. Оптимальными терапевтическими дозами являются 50 и 100 мг. При повышении дозы суматриптана до 200 мг или 300 мг клиническая эффективность препарата не увеличивалась, вместе с тем число нежелательных явлений возрастало [22, 23].

В 20 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, в которых приняло участие около 3 тыс. больных с мигренью, продемонстрировано, что суматриптан в дозе 100 мг при приеме внутрь [16, 17, 21, 23] эффективнее плацебо. Через 2 ч после приема препарата или плацебо об уменьшении или исчезновении боли сообщили 59 и 28% больных соответственно. Основным критерием эффективности было уменьшение или исчезновение боли через 2 ч после применения препарата. Нежелательные явления наблюдались у 40% больных, принимавших препарат, и у 24% использовавших плацебо. У большинства пациентов эти явления были кратковременными и легковыраженными.

В нескольких исследованиях была сопоставлена эффективность суматриптана в дозах 50 и 100 мг. Эффективность обоих доз суматриптана была сходной, а число нежелательных явлений меньше после приема более низкой дозы препарата [21, 24]. В 5 плацебо-контролируемых исследованиях, в которых приняли участие около 1500 больных с мигренью, продемонстрировано, что суматриптан после приема внутрь в дозе 25 мг эффективнее плацебо. Об исчезновении или уменьшении головной боли сообщили 56 и 32% больных соответственно.

Дозы 50 и 100 мг сходны по своей эффективности и превосходили эффективность дозы 25 мг; число нежелательных явлений при приеме суматриптана в дозах 50 и 25 мг меньше по сравнению с дозой 100 мг. Вместе с тем результаты одного исследования показали, что 35 и 31% больных для купирования мигренозной атаки предпочитают принимать суматриптан в дозе 100 и 50 мг соответственно, и 21% больных хотели бы использовать меньшую дозу препарата – 25 мг [24].

В последние годы проводятся исследования, в которых сопоставляется эффективность суматриптана, принимаемого внутрь, в различные периоды головной боли, различающейся своей интенсивностью. Проведенный анализ показал, что применение суматриптана в фазу слабой головной боли может повысить эффективность лечения. Полагают, что применение суматриптана в более ранние сроки эффективнее, поскольку остановить приступ легче на ранних этапах, чем в более позднее время, когда весь каскад патогенетических механизмов, по-видимому, уже запущен [25].

Минимальная эффективная доза суматриптана, вводимого интраназально, составляет 5 мг, оптимальная терапевтическая доза равна 20 мг, при увеличении дозы до 40 мг клиническая эффективность препарата не увеличивается [26, 27]. После интраназального введения биодоступность суматриптана была равна 15,8%, а его максимальная концентрация обнаруживалась через 1,5 ч [28].

В 7 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, в которых приняло участие около 2000 больных с мигренью, показано, что суматриптан, вводимый интраназально в дозе 20 мг, эффективнее плацебо. Через 2 ч после применения препарата или плацебо об уменьшении боли сообщили 61 и 31% больных соответственно [16, 17, 26, 27].

В целом суматриптан хорошо переносится больными. Наиболее часто больные сообщают о следующих нежелательных явлениях: тошнота, рвота, нарушения вкуса, чувство тяжести, чувство сдавливания грудной клетки, боли в шее, утомляемость, головокружение, сонливость, покалывание, приливы, жжение, ощущение тепла и жара. Наиболее часто отмечается сдавливание грудной клетки после подкожного введения суматриптана (7,8% случаев) [29]. Нежелательные явления обычно слабовыражены и быстро проходят.

Наратриптан

После приема внутрь биодоступность наратриптана равна 63–74%, концентрация препарата в плазме во время приступа мигрени достигает максимума через 3–4 ч, а период полувыведения равен 5–6 ч [17, 19]. В связи с этим противомигренозный эффект наратриптана наступает позднее по сравнению с суматриптаном. Вместе с тем после приема наратриптана 17–28% больных сообщают о феномене «возврата головной боли» (после приема препарата боль прекращается, но возникает снова в течение ближайших 24 ч), в то время как после приема суматриптана – 26–39% больных [16, 17, 19], что, по-видимому, объясняется тем, что период полувыведения наратриптана в 2–3 раза дольше по сравнению с суматриптаном [17, 19].

Эффективность наратриптана оценивали после приема внутрь в дозах от 0,1 до 10 мг по сравнению с суматриптаном в дозе 100 мг. В этих исследованиях установлено, что минимальная эффективная доза наратриптана равна 1 мг, после приема препарата в дозе 2,5 мг количество нежелательных явлений такое же, как после приема плацебо. Рекомендуемая терапевтическая доза наратриптана составляет 2,5 мг. В 5 плацебо-контролируемых исследованиях с участием около 2200 больных с мигренью показано, что эффективность наратриптана через 2 ч после приема внутрь в дозе 2,5 мг равна 40%, а через 4 ч – 60–68% [16, 17, 19]. Относительно низкая эффективность наратриптана через 2 ч после приема внутрь объясняется тем, что требуется 3–4 ч для достижения максимального уровня препарата в плазме.

После приема внутрь наратриптана наблюдается наименьшее количество нежелательных явлений по сравнению с другими триптанами [16, 17, 19].

Золмитриптан

После приема внутрь биодоступность золмитриптана равна 40%, пик его концентрации в плазме наблюдается через 2 ч, а период полувыведения равен 3 ч [17, 19]. Оптимальная терапевтическая доза золмитриптана, принимаемого внутрь, равна 2,5 мг. Через 2 и 4 ч после приема золмитриптана в этой дозе об уменьшении головной боли сообщили 65 и 75% пациентов соответственно [16, 17, 19]. При увеличении дозы терапевтическая эффективность препарата не увеличивается, вместе с тем число нежелательных явлений возрастает [16, 17, 19].

Проведенные исследования показали, что селективные агонисты 5-НТ1В/D-рецепторов являются высокоэффективными и безопасными средствами для купирования приступов мигрени. По данным последних исследований, эффективность препаратов повышается, если больные принимают триптаны в фазу слабой головной боли, а не во время развернутого приступа.

Препараты обладают различными фармакокинетическими характеристиками. Триптаны II поколения проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают прямые ингибирующие эффекты на нейроны ядер тройничных нервов.

В исследованиях безопасности суматриптана как представителя этой группы препаратов приняли участие более 8 млн пациентов и было изучено более 340 млн приступов. В целом полученные данные демонстрируют хорошую переносимость суматриптана.

Вместе с тем все триптаны сокращают коронарные сосуды на 10–20% при терапевтических дозах, поэтому препараты этой группы не следует назначать больным с нарушениями сердечно-сосудистой системы и мозгового кровообращения.

Проводятся прямые сравнительные исследования эффективности триптанов. Результаты этих исследований позволят сопоставить эффективность препаратов данной группы.

Литература

  1. Beattie D. T., Connor H. E., Feniuk W., Humphrey P. P. A. Rev Contemp Pharmacother, 1994; 5: 285–94.
  2. Goadsby P. J. In: Goadsby P. J., Silberstein S. D. (Eds). Headache. Boston, Butterworth-Heineman, 1997; 5–25.
  3. Martin G. R. In: Goadsby P. J., Silberstein S. D. (Eds). Headache. Boston, Butterworth-Heineman, 1997; 25–39.
  4. Goadsby P. J., Edvinson  L., Ekman  R. Ann Neuro,l 1990; 28: 183–7.
  5. Edvinsson L., Ekman R., Jansen J. et al. J Cereb Blood Flow Metab, 1987; 7: 720–8.
  6. Kaube H., Hoskin K. L., Goadsby P. J. Br J Pharmacol, 1993; 109: 788–92.
  7. Goadsby P. J., Hoskin K. L. Pain, 1996; 67: 355–9.
  8. Cumberbatch M. J., Hill R. G., Hargreaves R. J. Eur J Pharmacol, 1997; 328: 37–40.
  9. Ferrari M. D., Saxena P. R. Trends Pharmacol Sci, 1993; 14: 129–34.
  10. Longmore J., Shaw D., Hopkins R. et al. Cephalgia, 1997; 17: 833–42.
  11. Humphrey P. P. A., Feniuk W. Trends Pharmacol Sci, 1991; 12: 444–6.
  12. Connor H. E., Feniuk W., Humphrey P. P. A. Eur J Pharmacol, 1989; 161: 91–4.
  13. Bax W. A., Renzenbrink G. J., Van Heuven-Nolsen D. et al. Eur J Pharmacil, 1993; 239: 203–10.
  14. Maclntyre P. D., Bhargava B., Hogg K. J. et al. Circulation, 1993; 87: 401–5.
  15. Maasen VanDenBrink A. M., Reekers M., Bax W. A. et al. Circulation, 1998; 98: 25–30.
  16. Jhee S. S., Shiovitz T., Crawford A. W. Clin Pharmacokinet, 2001; 40 (3): 189–205.
  17. Bates D., Ashford E., Dawson R. et al. Neurology, 1994; 44: 1587–92.
  18. Tfelt-Hansen P., De Vries P., Saxena P. Drugs, 2000; 60 (6): 1260–86.
  19. Goadsby P. J. J Neurol Neurosurgery Psychiatry, 1998; 64 (2): 143–7.
  20. Goldstein J., Ryan R., Jiang K. et al. Headache, 1998; 38: 737–47.
  21. Plaffenrath V., Cunin G., Sjonell G. et al. Headache, 1998; 38: 184–90.
  22. Tfelt-Hansen P. Cephalalgia, 1993; 13: 238–44.
  23. Oral Sumatriptan Dose-defining Study Group. Sumatriptan- an oral dose-defining study. Eur Neurol, 1991; 31: 300–5.
  24. Salonen R., Ashford E. A., Hassani H. and the S2BM11 Study Group. Int J Clin Pract, 1999; Suppl. 105: 16–24.
  25. Cady R. K., Sheftell F., Lipton R. B. et al. Clinical Therapeutics, 2000; 22: 1035–48.
  26. Perry C. N., Markham A. Drugs, 1992; 43: 776–98.
  27. Salonen R., Asford E., Dahlof C. et al. J Neurol 1994; 241: 463–9.
  28. Duquesnoy C., Mamet J. P., Summer D. et al. Eur J Pharm Sci, 1998; 6: 99–104.
  29. Kempsford R. D., Baille P., Fuseau E. Cephalalgia, 1997; 17: 408.

Источник: Consilium Medicum

Смотрите также

Опрос о бремени болезни среди пациентов

Помогите докторам узнать о мигрени больше. Ваше мнение и ощущения очень важны, чтобы мы могли лучше помогать вам справляться с мигренью!

Пройти опрос