Патогеническое обоснование принципов лечения соматогенных болевых синдромов

Кукушкин М.Л.

Согласно патогенетической классификации, разработанной экспертами Международной ассоциации по изучению боли (IASP, 1994), болевые синдромы в зависимости от ведущего механизма, лежащего в основе их развития, могут быть разделены на три основных группы: соматогенные (ноцицептивные), неврогенные и психогенные [20].

Болевые синдромы, возникающие вследствие активации ноцицепторов при травме, воспалении, ишемии, растяжении тканей, относят к соматогенным болевым синдромам [7,14]. Клинически среди них выделяют: посттравматический и послеоперационный болевые синдромы, боли при воспалении суставов, миофасциальные болевые синдромы, сосудистые боли, боли у онкологических больных, стенокардитические боли, боли при желчно-каменной болезни и многие другие.

Как правило, у пациентов с соматогенными болевыми синдромами выявляются участки с повышенной болевой чувствительностью или сниженными порогами болевого восприятия (зоны гиперальгезии). Выделяют первичную и вторичную гиперальгезию. Первичная гиперальгезия развивается в области поврежденных тканей, вторичная гиперальгезия локализуется вне зоны повреждения, распространяясь на здоровые ткани.

В основе развития первичной гиперальгезии лежит феномен сенситизации ноцицепторов. Вторичная гиперальгезия возникает в результате сенситизации центральных ноцицептивных нейронов [7,35].Сенситизация ноцицепторов (повышение чувствительности ноцицепторов к действию повреждающих стимулов) возникает вследствие действия альгогенов, поступающих из плазмы крови (брадикинин, каллидин), выделяющихся из поврежденных тучных клеток (гистамин), тромбоцитов (серотонин, АТФ), нейтрофилов (лейкотриены), макрофагов (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли), эндотелия (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли, эндотелины, простагландины, оксид азота), а также секретируемых из терминалей С–афферентов (субстанция P, нейрокинин А, кальцитонин-ген-родственный пептид). Выделение альгогенов происходит в результате прямого повреждения тканей и активации С-афферентов. Нейропептиды С-афферентов обладают провоспалительным эффектом и, выделяясь из периферических терминалей С-волокон, приводят к развитию «нейрогенного воспаления», вызывая расширение сосудов и увеличение их проницаемости [35]. Кроме этого, они способствуют высвобождению из тучных клеток и лейкоцитов ПГЕ2, цитокинов и биогенных аминов, которые, в свою очередь, воздействуя на мембрану нервных окончаний, повышают возбудимость С-афферентов и замыкают патологический круг.

Сенситизацию ноцицепторов также усиливают симпатические эфференты, которые стимулируют продукцию простагландинов и других медиаторов воспаления. Примечателен тот факт, что в нормальных условиях ноцицепторы нечувствительны к катехоламинам. Активирующее действие симпатических эфферентов наблюдается только в условиях воспаления или повреждения тканей, когда уже существует сенситизация ноцицепторов.

Воспалительный процесс, возникающий при повреждении тканей, способствует не только функциональным, но и структурным изменениям ноцицепторов. В условиях воспаления изменяется фенотип ноцицепторов, на их поверхности образуются рецепторы, отсутствующие в нормальных условиях. Это в свою очередь расширяет диапазон раздражителей, способных активировать ноцицепторы.

Представленные механизмы сенситизации характерны для ноцицепторов, локализованных в любой ткани, и развитие первичной гиперальгезии отмечается не только в коже, но и мышцах, суставах, костях и внутренних органах.

Развитие вторичной гиперальгезии обусловлено сенситизацией центральных ноцицептивных нейронов и главным образом нейронов, располагающихся в дорсальных рогах спинного мозга. Сенситизированные нейроны имеют повышенную возбудимость и в ответ на предъявляемые раздражения не только генерируют разряды с увеличенной частотой, но и сохраняют усиленную активность более продолжительное время. Область вторичной гипералгезии не только окружает зону повреждения, но может распространяться и на противоположную сторону тела.

Одним из механизмов, лежащих в основе сенситизации ноцицептивных нейронов, является феномен «взвинчивания» (от английского wind-up) или прогрессивное увеличение возбудимости ноцицептивных нейронов в ответ на повторную стимуляцию С-афферентов [7,35]. Такая повышенная возбудимость ноцицептивных нейронов возникает вследствие усиления выделения глутамата и нейрокининов из центральных терминалей ноцицепторов в дорсальных рогах спинного мозга. Считается, что кратковременный болевой стимул вызывает непродолжительное возбуждение ноцицептивных нейронов в дорсальных рогах спинного мозга. Это связано с взаимодействием глутамата с АМРА-рецепторами (alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid) ноцицептивных нейронов. В случае повторной или более продолжительной стимуляции С-волокон выделяющиеся нейрокинины (субстанция Р и нейрокинин А) деполяризуют мембрану ноцицептивных нейронов, после чего осуществляется взаимодействие глутамата с NMDA-рецепторами (N-methyl-D-aspartate), которое приводит к активному поступлению Са2+ в ноцицептивные нейроны, активации фосфолипаз, продукции оксида азота и простагландинов. Указанный каскад биохимических процессов завершается стойким увеличением возбудимости и реактивности ноцицептивных нейронов [34]. Необходимо подчеркнуть, что феномен центральной сенситизации во многом зависит от интенсивности ноцицептивного потока, идущего с периферии к ЦНС, и наблюдается даже в условиях наркоза при хирургических вмешательствах.

Помимо сенситизации ноцицептивных нейронов дорсального рога, повреждение тканей инициирует сенситизацию ноцицептивных нейронов и в вышележащих центрах, включая ядра таламуса и соматосенсорную кору больших полушарий. Одновременно с этим происходит активация структур антиноцицептивной системы, деятельность которой направлена на торможение ноцицептивных нейронов и снижение их сенситизации.В механизмах развития анальгезии при активации антиноцицептивных структур важную роль играют опиоидергическая, серотонинергическая и норадренергическая системы мозга [18].

В случаях выраженного повреждения периферических тканей торможение ноцицептивных нейронов структурами антиноцицептивной системы становится недостаточным, что требует введения анальгетиков, устраняющих сенситизацию периферических и центральных ноцицептивных нейронов и активирующих структуры антиноцицептивной системы.

Наряду с развитием сенситизации ноцицепторов и центральных ноцицептивных нейронов весьма существенным фактором в патогенезе соматогенной боли является рефлекторное напряжение мышц. Доказано, что повышение возбудимости ноцицептивных нейронов в структурах ЦНС неминуемо вызывает рефлекторную активацию мотонейронов в соответствующих сегментах спинного мозга и сокращение мышц [6,7]. Напряжение мышц ухудшает кровоснабжение мышечной ткани, возникает гипоксия, ацидоз, происходит выделение альгогенов, способствующих появлению локусов болезненных мышечных уплотнений. Мышечный спазм становится не только дополнительным источником боли, но и формирует порочный круг, обеспечивающий хронизацию болевого синдрома.

Учитывая особенности патогенеза соматогенных болевых синдромов, обоснованными для их терапии будут методы, направленные на ограничение поступления ноцицептивной импульсации из зоны повреждения в ЦНС, подавление синтеза и выделения альгогенов, активацию структур антиноцицептивной системы и устранение локусов болезненного мышечного напряжения.

Ограничение входа ноцицептивной импульсации в ЦНС достигается при помощи различного рода блокад местными анестетиками, которые не только могут предотвратить сенситизацию ноцицептивных нейронов, но и способствовать нормализации в зоне повреждения микроциркуляции, уменьшению воспалительных реакций и улучшению обмена веществ [7]. Наряду с этим, местные анестетики, расслабляя поперечно-полосатую мускулатуру, устраняют патологическое рефлекторное напряжения мышц, которое является дополнительным источником боли.

Механизм действия местных анестетиков связан с блокированием Na+-каналов на мембране нервных волокон и торможением генерации потенциалов действия.Нанесение анестетика на поверхность ткани в виде раствора, мази, геля или аэрозоля (поверхностная анестезия) используется при наличии ран кожной поверхности и при поражении слизистых, с выраженными зонами гиперальгезии.

Инфильтрационная анестезия применяется при оперативных вмешательствах, при наличии болезненных мышечных триггерных локусов, которые наблюдаются у пациентов с миофасциальными болевыми синдромами. Миофасциальные боли являются частым симптомом при вертеброгенной патологии, при ревматологических заболеваниях, при патологии внутренних органов, при психоэмоциональных расстройствах и использование методов инфильтрационной анестезии может значительно повысить эффективность проводимой терапии.Методы регионарной анестезии обеспечивают блокаду периферических нервов, нервных сплетений или корешков спинного мозга. В результате этого достигается анестезия той области тела, которая иннервируется блокированными нервными образованиями.

В настоящее время методы регионарной анестезии рассматриваются, как обязательный компонент периоперационного обезболивания для снижения интенсивности послеоперационных болей и для профилактики развития хронического послеоперационного болевого синдрома [11].

Наиболее выраженным обезболивающим эффектом среди препаратов, снижающих синтез альгогенов, обладают ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Ненаркотические анальгетики представлены салицилатами (ацетилсалициловая кислота), производными пиразолона (амидопирин) и пара-аминофенола (ацетаминофен). К НПВП относятся производные салициловой, уксусной, пропионовой и антраниловой кислот [15]. Ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспатительные средства наряду с болеутоляющим эффектом, оказывают противовоспалительное и жаропонижающее действие.

Анальгетические, противовоспалительные и антипиритические свойства указанных препаратов обусловлены ослаблением синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты посредством торможения активности фермента циклооксигеназы как в периферических тканях, так и в структурах ЦНС [10,15]. Открытие двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ) – тканевой, или конституциональной – ЦОГ-1, постоянно присутствующей в большинстве тканей, и индуцибильной – ЦОГ-2, существенно увеличивающей свой уровень на фоне воспаления, позволило лучше понимать механизмы, лежащие в основе эффективности и токсичности НПВП [10,25,26]. Обе изоформы циклооксигеназы продуцируются и в периферических тканях, и клетках ЦНС. Под влиянием ЦОГ-1 осуществляется синтез простагландинов, участвующих в реализации физиологических функций. ЦОГ-2 образуется в зоне воспаления и в клетках спинного и головного мозга под действием повреждающих стимулов с периферии. Ненаркотические анальгетики и большинство НПВП блокируют активность обеих форм циклооксигеназы [25]. Ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты обладают рядом побочных эффектов, которые связаны с ингибированием ЦОГ-1. Поэтому тактика лечения нестероидными противовоспалительными препаратами должна учитывать безопасность пациента, причину и интенсивность боли, а также выраженность сопутствующего воспалительного процесса. Выбранное средство должно максимально устранять боль и не вызывать серьезных побочных эффектов.

В связи с этим вопросы безопасности пациентов становятся особенно актуальными в условиях самолечения болевого синдрома. В нашей стране к безрецептурному отпуску болеутоляющих средств разрешены препараты, содержащие метамизол, ацетаминофен, ибупрофен и ацетилсалициловую кислоту. Все из указанных выше препаратов обладают равноэффективным обезболивающим потенциалом и, следовательно, выбор для лечения непродолжительных умеренных болей должен основываться на противопоказаниях данных препаратов для лиц с факторами риска. Крупномасштабное исследование, проведенное с участием более 8000 человек по сравнительной безопасности ацетилсалициловой кислоты, ацетаминофена и ибупрофена показало, что лучшей переносимостью при отсутствии существенных побочных эффектов в терапевтических дозах обладают ацетаминофен и ибупрофен [30].

Ненаркотические анальгетики и НПВП могут эффективно подавлять умеренную и сильную боль, но в ряде случаев степень анальгезии оказывается недостаточной, а увеличение дозы лекарственных средств зачастую приводит к нарастанию токсичности, но не обезболивания. Поэтому понятен интерес фармацевтических компаний к созданию новых комбинированных препаратов, сочетающих в себе свойства высокоэффективных анальгетиков с минимальной токсичностью.

Для активации антиноцицептивной системы, осуществляющей контроль за проведением ноцицептивной импульсации в ЦНС, используются наркотические обезболивающие средства, адьювантные (вспомогательные) анальгетики – агонисты a2-адренорецепторов, антидепрессанты, бензодиазепины и др., а также немедикаментозные средства, снижающие болевую чувствительность и негативное эмоциональное переживание (рефлексотерапия, физиотерапия и др) [7].

Наркотические анальгетики представляют собой класс препаратов, механизм действия которых обусловлен связыванием с опиоидными рецепторами [15]. Исходя из особенностей взаимодействия с опиоидными рецепторами, наркотические анальгетики подразделяются на: агонисты, частичные агонисты, агонисты-антагонисты и антагонисты [8,12]. Агонисты, связываясь с рецепторами, оказывают действие, характерное для эндогенных лигандов. Антагонисты, наоборот, блокируют действие эндогенных лигандов. Как правило, наркотические анальгетики взаимодействуют с несколькими типами опиоидных рецепторов, выступая по отношению к одним как агонисты, по отношению к другим как частичные агонисты или антагонисты.

Помимо эффектов, непосредственно связанных с активацией опиоидных рецепторов, наркотические анальгетики модулируют активность холинергических и моноаминергических рецепторов, что сопровождается целым комплексом вегетативных реакций. Активация m-рецепторов наряду с анальгезией сопровождается угнетением дыхания, бронхоспазмом, гиперсаливацией, гипотермией, гипотензией, миозом, нарушением моторики желудочно-кишечного тракта, моче– и желчевыводящих путей. При активации k-рецепторов возникает анальгезия, галлюцинации, эйфория, тахикардия, одышка, мидриаз. Агонисты d-рецепторов вызывают эйфорию, анальгезию, угнетение дыхания.

Негативным свойством наркотических анальгетиков является их способность при повторном применении вызывать развитие толерантности, то есть снижение чувствительности организма к действию препаратов [4,21]. Механизмы развития толерантности к наркотическим анальгетикам сложны и включают не только десенситизацию опиоидных рецепторов (снижение количества рецепторов и их чувствительности к агонистам), но и особенности реципрокного взаимодействия опиодных и NMDA-рецепторов на ноцицептивных нейронах [4,21]. Показано, что снижение анальгетического потенциала наркотических анальгетиков связано с NMDA-зависимой гипералгезией, развивающейся через несколько часов после их введения. Повторное введение наркотических анальгетиков в период следовой гиперальгезии будет сопровождаться ослаблением анальгетического эффекта, то есть развитием острой толерантности.

Назначение наркотических анальгетиков требует дифференцированного подхода и определяется причиной, характером и степенью тяжести болевого синдрома [8,12]. Как правило, их используют в качестве высокоэффективных болеутоляющих средств при травмах, хирургических операциях, у онкологических пациентов с умеренной и сильной болью.

В последние годы для лечения умеренной и сильной боли (в том числе у неонкологических пациентов) используется анальгетик центрального действия – трамадола гидрохлорид (Трамал). Данный препарат нашел свое применение при лечении болевого синдрома в онкологии, хирургии, травматологии, ревматологии, неврологии, кардиологии [13]. Трамадол относится к анальгетикам средней силы и реализует свое обезболивающее действие посредством опиоидного механизма и активации серотонин– и норадренергической антиноцицептивных систем [13,23]. В отличие от наркотических анальгетиков у трамадола минимальный наркогенный потенциал. Его сродство к опиоидным рецепторам в 6 тысяч раз слабее, чем у морфина, поэтому этот препарат не принадлежит к наркотическим средствам [3]. Из-за низкой аффинности к опиоидным рецепторам трамадол не вызывает угнетения дыхания и кровообращения, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта.

В последнее время особый интерес вызывают результаты по сочетанному применению трамадола с ненаркотическими анальгетиками или НПВП, обеспечивающие не только высокий анальгетический эффект, но и снижения побочных эффектов от монотерапии НПВП. Наиболее удачной признано сочетание трамадола 37,5 мг и ацетаминофена 325 мг в виде нового комбинированного препарата Залдиар (ZALDIAR^®).

Использование такой комбинации препаратов обеспечивает развитие быстрой и длительной анальгезии. Обезболивающее действие ацетаминофена развивается быстро и сохраняется непродолжительное время. Трамадол реализует свое действие позже и обладает большим периодом полувыведения, обеспечивая более продолжительную аналгезию. Такая комбинация препаратов обладает большей терапевтической эффективностью, чем монотерапия трамадолом 75 мг или ацетаминофеном [19,22,27,29].

Дозировка Залдиара определяется в зависимости от интенсивности боли и ответа пациента. Рекомендуемая начальная доза – 1-2 таблетки. По необходимости дозу увеличивают до 8 таблеток в сутки, с интервалом между приемами не менее 6 ч. При приеме максимально допустимой дозы Залдиара – 8 таблеток в сутки – суточная доза трамадола составит 300 мг и ацетаминофена – 2,6 г, что ниже максимально допустимых доз этих препаратов (трамадола – 400 мг, ацетаминофена – 4 г). При болях в спине средняя суточная доза составляла 3–4 таблетки в сутки. Таблетку принимают целиком, не размельчая и не разламывая и запивая достаточным количеством воды. Прием с пищей не влияет на концентрацию в плазме. Таблетки быстро и почти полностью всасываются после приема внутрь. В клинических испытаниях Залдиар использовался в течение 10 дней, 4-х недель и даже в течение двух лет [2].

К настоящему времени накоплены данные об эффективном использовании Залдиара при зубной и послеоперационной боли, болях в спине, при фибромиалгии и остеоартритах [2,17].

Антидепрессанты представляют собой гетерогенную в химическом отношении группу препаратов, обладающих тимолептическим эффектом. В настоящее время антидепрессанты нашли широкое применение в лечении различных хронических болевых синдромов, и особенно в онкологии, ревматологии и неврологии [5,28,31]. При лечении болевых синдромов в основном используют препараты, механизм действия которых связан с блокадой обратного нейронального захвата моноаминов (серотонина и норадреналина) в центральной нервной системе и активацией серотонин– и норадренергической антиноцицептивных систем мозга. Анальгетической активностью обладают не все препараты данной группы. Наибольшее предпочтение при лечении болевых синдромов отдается амитриптилину. Анальгетические свойства также описаны у имипрамина, доксепина, тразодона, мапротилина и пароксетина. Обезболивающий эффект антидепрессантов достигается в том числе и за счет тимолептического действия, так как улучшение настроения и устранение эмоционального напряжения, обусловленного болью, благоприятно отражается на оценке боли пациентом и изменении отношения к ней. Антидепрессанты являются вспомогательными анальгетиками и обычно используются в комплексе с традиционными обезболивающими средствами. Сопутствующие хроническим болевым синдромам психоэмоциональные расстройства (депрессия, тревога, страх) усугубляют болевое восприятие и страдание пациентов, что является основанием для назначения антидепрессантов [5]. Помимо собственного обезболивающего действия, антидепрессанты потенциируют влияние наркотических анальгетиков, повышая их сродство к опиоидным рецепторам.

Методы рефлексотерапии, используемые для лечения болевых синдромов, обеспечивают развитие аналгезии посредством активации эндогенной антиноцицептивной системы. В настоящее время существуют достаточно четкие доказательства участия различных антиноцицептивных медиаторных систем в механизмах рефлекторного обезболивания [14]. Доказана ключевая роль опиоид–, серотонин– и норадренергической систем в реализации рефлекторной аналгезии. При лечении соматогенных болевых синдромов методы рефлексотерапии наиболее часто используют у пациентов с миофасциальными болями, для купирования болей в послеоперационном периоде и травматологической практике.

Методы рефлекторного обезболивания реализуют свой анальгетический потенциал не только за счет активации антиноцицептивной системы, но и в результате прямого миорелаксирующего действия, в результате чего происходит уменьшение локусов болезненного мышечного уплотнения и снижение ноцицептивной афферентной импульсации [6,33].

Уменьшение мышечного напряжения может быть также достигнуто при помощи центральных миорелаксантов (бензодиазепины, баклофен, толперизон, тизанидин) или в результате локального введения в мышцу ботулотоксина типа А.Бензодиазепины, помимо миорелаксирущего действия, обладают анксиолитическим (транквилизирующим), снотворным и противосудорожным эффектом. Основной механизм действия бензодиазепинов осуществляется за счет активации ГАМК–бензодиазепинового рецепторного комплекса [15]. Бензодиазепины могут быть использованы при лечении острой боли – в пред– и послеоперационном периоде для устранения чуства страха, тревоги. Однако наибольшое распространение бензодиазепины получили при лечении хронических болевых синдромов [5].

Баклофен является агонистом ГАМКВ-рецепторов и вследствие угнетения на спинальном уровне вставочных нейронов обладает выраженным антиспастическим и анальгетическим действием. Как правило, назначают баклофен при болезненных мышечных спазмах у пациентов с поражением структур спинного и головного мозга.Толперизона гидрохлорид в течение многих лет применяется, как миорелаксант центрального действия для терапии болезненного мышечного спазма при дегенеративных и воспалительных заболеваниях нервной системы. Толперизон является миорелаксантом со свойствами блокатора натриевых каналов. Структура толперизона гидрохлорида, близка к структуре местных анестетиков, особенно лидокаина. Современные исследования доказали [24], что благодаря мембраностабилизирующему эффекту и подавлению секреции глутамата из центральных терминалей первичных афферентных волокон толперизон снижает частоту потенциалов действия в сенситизированных ноцицепторах, тормозит повышенную полисинаптическую рефлекторную активность в спинном мозге и подавляет патологически усиленную импульсацию из ретикулярной формации ствола мозга [7]. Препарат реализует свое терапевтическое действие, стабилизируя работу сенситизированных нейронов и ноцицепторов, что позволяет селективно ослаблять патологический спазм мышц, не влияя в терапевтических дозах на нормальные сенсорные и двигательные функции ЦНС (мышечный тонус, произвольные движения, координацию движений) и не вызывая мышечной слабости и атаксии. Важными преимуществами толперизона, выделяющими его в группе центральных миорелаксантов, являются отсутствие седативного эффекта и привыкания [32]. Препарат эффективно используется для лечения миофасциальных болевых синдромов при остеохондрозе, спондилезе, спондилоартрозе и других заболеваниях опорно-двигательного аппарата [16,32].

Миорелаксирующее и обезболивающее действие тизанидина обусловлено подавлением выброса возбуждающих аминокислот в нейронах спинного мозга. Помимо спастических состояний, вызванных неврологической патологией (рассеянный склероз, черепно-мозговая травма, инсульт и др.), тизанидин используется и при болезненных напряжениях мышц у пациентов с заболеваниями позвоночника (остеохондроз, спондилез, протрузия межпозвонкового диска и др.)

Одним из новых методов терапии миофасциальных болевых синдромов является локальное введение в область болезненных мышечных уплотнений ботулотоксина типа А, блокирующего высвобождение ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе. Возникающая вследствие этого релаксация мышц может обеспечить продолжительный (до 3–6 месяцев) обезболивающий эффект. В настоящее время ботулотоксин типа А используется для лечения миофасциальных болей при вертеброгенной патологии шейного, грудного и поясничного отделов, при хронической головной боли напряжения [1,9].

Таким образом, для адекватной терапии болевых синдромов наряду с определением причины боли необходимо четкое понимание патофизиологических процессов, приводящих к усилению генерации ноцицептивного афферентного сигнала в периферических тканях и снижению контроля его проведения в центральных ноцицептивных структурах.

Литература:

1. Алексеев В. В., Солоха О. А. Миофасциальный болевой синдром: применение ботокса. //Неврологический журнал.– 2001.– № 2.– С. 27–32
2. Ананьева Л. П. Рациональная терапия боли – комбинация анальгетиков. //Русский медицинский журнал.– 2004.– № 5.– С. 367–372
3. Бабаян Э. А., Гаевский А. В., Бардин Е. В. Правовые аспекты оборота наркотических, психотропных, сильнодействующих, ядовитых веществ и прекурсоров. М. МЦФЭР, 2000, 438 с.
4. Беспалов А. Ю., Звартау Э. Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA–рецепторов. СПб: Невский диалект.– 2000.– 297 с.
5. Болевые синдромы в неврологической практике / Под ред. чл.–корр РАМН  А. М. Вейна. – М.: МЕДпресс–информ, 2001. – 368 с.
6. Иваничев Г. А. Сенсорное и рефлекторное взаимодействие в механизмах акупунктуры.– Казань: Изд–во «Матбугат йорты», 1999.– 144 с.
7. Кукушкин М. Л., Хитров Н. К. Общая патология боли.– М.: Медицина, 2004.– 144 с.
8. Лебедева Р. Н., Никода В. В. Фармакотерапия острой боли., М.– 1998.– 200 с.
9. Моренкова А. Э., Орлова О. Р. Ботокс в лечении болевых синдромов. //Лечение нервных болезней.– 2001.– № 1.– С. 33–35
10. Насонов Е. Л. Нестероидные противоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). Москва, Издательство «Анко»,2000; 142 стр.
11. Овечкин А. М., Гнездилов А. В., Кукушкин М. Л. и др. Профилактика послеоперационной боли: патогенетические основы и клиническое применение. //Анестезиол. и реаниматол. – 2000. – N.5. – С.71–76.
12. Осипова Н. А., Новиков Г. А., Прохоров Б. М. Хронический болевой синдром в онкологии. М.: Медицина.– 1998.– 183 с.
13. Осипова Н. А. Трамадол (Трамал) в лечении острых и хронических болевых синдромов.// Русский медицинский журнал, 2003; т. 11, № 4,: с.
14. Решетняк В. К., Кукушкин М. Л. Боль: физиологические и патофизиологические аспекты. В кн.: Актуальные проблемы патофизиологии. Избранные лекции (Под ред. Б. Б. Мороза) М.: Медицина, 2001.– с. 354–389.
15. Харкевич Д. А. Фармакология.– М: Медицина, 1993.– 544 с.
16. Ходинка Л., Мейлингер М., Сабо Ж. и соавт. Лечение острой поясничной боли мидокалмом. Результаты международного мультицентрового рандомизированного двойного–слепого плацебо–контролируемого клинического исследования. //Русский медицинский журнал.– 2003.– № 5.– С. 246–249
17. Шекшина Е. В., Балабанова Р. М. Комбинированные анальгетики в симптоматической терапии болевого синдрома в ревматологии. //Русский медицинский журнал.– 2004.– № 6.– С. 422–425
18. Basbaum A. I., Fields H. L. Endogenous pain control systems: Brainstem spinal pathways and endorphin circuitry. Annu Rew Neurosci, 1984, 7, pp 309–338.
19. Chauvin M.. State of the art of pain treatment following ambulatory surgery. European Journal of Anaestasiology, 2003; 20 (Suppl 28): 7–12.
20. Classification of chronic pain: descriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms /prepared by International Association for the Study of Pain, Task Force on Taxonomy; editors, H. Merskey, N. Bogduk.– 2nd ed. Seattle.: IASP Press, 1994.– 222р
21. Crain S. M., Shen K. F. Antagonists of excitatory opioid receptor functions enhance morphine, s analgesic potency and attenuate opioid tolerance liability. //Pain.– 2000.– V.84.– P. 121–131
22. Desmeules J., Rollason V., Piguet V.et al. Clinical pharmacology and rationale of analgesic cоmbinations. European Journal of Anaestasiology, 2003; 20 (Suppl 28): 3–6.
23. Drugs. Reprint, (Focusion Tramadol). Aug. 1993, V. 46, № 2, p. 313 – 340.
24. Fels G. Tolperisone: evaluation of the lidocain–like activity by molecular modeling: Arch. Pharm. Med. Chem. 329, pp. 171–178, 1996
25. Geisslinger G., Yaksh T. L. Spinal actions of Cyclooxygenase izosyme inhibitors. In: Progress in pain research and management (Eds) Devor  M., Rowbotham  M. C., Wiesenfeld–Hallin Z., IASP Press Seattle.– 2000.– V. 16.– P. 771–785
26. Hawkey C. J. COX–2 inhibitors. Lancet 1999;353:307–314.
27. McClellan K., Scott  L. J.. Tramadol/Paracetamol. Adis Drug profile, 2003; 63(11):1079–1086.
28. McQuay H., Tramer M., Nye B. A. et al. A systematic review of antidepressants in neuropathic pain. //Pain.– 1996.– V.68.– P. 217–227
29. McQuay, Edwards J. Meta–analysis of single dose oral tramadol plus acetominofen in acute postoperative pain. European Journal of Anaestasiology, 2003; 20 (Suppl 28): 19–22.
30. Moore N., Van Ganse E., Le Parc J.–M. et al. The PAIN study: paracetamol, aspirin and ibuprofen new tolerability study. //Clin Drug Invest.– 1999.– V. 18(2).– P. 89–98
31. Onghena P., Van Houdenhove B. Antidepressant–induced analgesia in chronic non–malignant pain: a meta–analysis of 39 placebo–controlled studies. //Pain.– 1992.– V. 49.– P. 205–219
32. Pratzel H. G., Alken R. G., Ramm S. – Efficacy and tolerance of repeated oral doses of tolperisone hydrochloride in the treatment of painful reflex muscle spasm: results of prospective placebo–controlled double–blind trial: Pain, 67, pp. 417–425, 1996
33. Sprott H., Jeschonneck M., Grohmann G. et al. Microcirculatiry changes over the tender points in fibromyalgia patients after acupuncture therapy (measured with laser–Doppler flowmetry). //Wien Klin. Wochenschr.– 2002.– V. 112.– P. 580–586
34. Wilcox G. L. Pharmacology of pain and analgesia. In: Pain 1999 – an updated review, edited by M. Max, IASP Press, Seattle.– 1999.– P. 573–591
35. Woolf C. J. Generation of acute pain: central mechanisms. Br Med Bull 1991; 47, pp. 523–533.

Источник http://rmj.ru