Применение трансдермальной терапевтической системы с лидокаином «Версатис» в лечении болевых синдромовО. С. Левин, кафедра неврологии РМАПО, Москва Боль — самая частая причина обращения пациентов за медицинской помощью. Острая боль различной локализации ежегодно возникает у 15-20% населения. Хроническую боль, длящуюся более 3 мес после повреждения и становящуюся по сути дела самостоятельным заболеванием, отмечают почти у трети населения. Особенно часто встречается боль в спине, на которую приходится почти четверть случаев хронической боли и почти 4% случаев длительной утраты трудоспособности. Особую остроту проблеме боли придает то, что около 40% пациентов с умеренной или тяжелой хронической болью не получают адекватного обезболивания. Неадекватное обезболивание — одна из основных причин снижения качества жизни, развития депрессии и расстройств сна [4, 5, 7, 14]. Важнейшими проблемами, ограничивающими эффективность традиционных подходов к лечению боли, являются недостаточная длительность обезболивания, частые побочные эффекты (например, лекарственная гастроэнтеропатия, токсический гепатит, заболевания крови, кардиоваскулярные осложнения, избыточный седативный эффект), необходимость применения комбинации лекарственных средств, способных вступать между собой в лекарственное взаимодействие, что особенно опасно у пожилых пациентов с сопутствующей патологией [6, 60]. Особенно резистентна к лечению так называемая невропатическая боль, вызываемая повреждением или дисфункцией нервной системы, центральной или периферической. На долю невропатической боли приходится около 10% случаев болевого синдрома [14]. Примерами невропатической боли могут служить вертеброгенная радикулопатия, боль при полиневропатиях (особенно диабетической), постгерпетическая невралгия (ПГН), невралгия тройничного нерва [2, 25, 59]. Для невропатической боли характерны локализация в зоне иннервации поврежденной нервной структуры, постоянный (жгучий, зудящий, мозжащий, пульсирующий) или пароксизмальный (простреливающий) характер, высокая интенсивность, развитие на фоне снижения чувствительности дизестези и или парестезий, ослабления сухожильных рефлексов, вегетативнотрофических нарушений в зоне боли. Помимо спонтанной боли для невропатических болевых синдромов характерны феномены вызванной боли: гипералгезия, механическая или термическая аллодиния (возникновение болевых ощущений при неболевом раздражении, соответственно механическом или термическом). Кроме того, характерным признаком невропатической боли является неэффективность нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [2, 14, 15, 24, 36]. Одним из основных механизмов невропатической боли служит повышение возбудимости (нестабильность) мембран нервных волокон, связанное с повышением экспрессии потенциалзависимых натриевых каналов и приводящее к спонтанным эктопическим разрядам нервных волокон. Увеличение численности Na-каналов создает также условия развития нейрогенного воспаления и вторичной центральной сенситизации. Показано, каналы Nav1.7, Nav1.8, Nav1.9 экспрессированы на тонких ноцицептивных волокнах и участвуют в проведении болевой афферентации. Повышенная экспрессия каналов Nav1.3, которые в норме у взрослых лишь в небольшой степени представлены в периферической нервной системе, могут играть важную роль в повышении возбудимости нейронов и развитии невропатической боли при повреждении периферических нервов и спинного мозга [14]. Основой лечения невропатической боли являются нейротропные средства, воздействующие на возбудимость нервной ткани, в том числе антидепрессанты (особенно трициклические), антиконвульсанты (габапентин, карбамазепин), местные анестетики, а также трамадол и другие опиоидные средства. Существует два основных недостатка применяемых схем лечения. Вопервых, недостаточная эффективность обезболивания: даже на фоне правильно спланированной терапии интенсивная боль сохраняется у 27% пациентов, а умеренная — у 46%. Вторым недостатком являются нередкие побочные эффекты, особенно частые у пожилых [22, 25, 47]. Лидокаин относится к хорошо изученным средствам и широко применяется в медицине на протяжении десятилетий. Являясь местным анестетиком, лидокаин применялся для лечения болевых синдромов разной этиологии и локализации. Механизм его действия связан с блокадой натриевых каналов мембраны нейронов, что приводит к стабилизации мембран и подавлению эктопической генерации импульсов. У больных с невропатической болью лидокаин в основном вводили внутривенно, однако опасность весьма серьезных побочных эффектов, прежде всего со стороны сердечно-сосудистой системы, существенно ограничивала его использование [11, 48]. Применялся лидокаин и местно в виде крема или спрея, однако кратковременность действия этих лекарственных форм не позволяла получить стойкий обезболивающий эффект [17, 52, 61]. Трансдермальная терапевтическая система с лидокаиномПоявление новой лекарственной формы лидокаина — трансдермальной терапевтической системы (ТТС), получившей название «версатис», — существенно расширяет возможности его использования в клинической практике [3, 8, 26, 58, 63]. Идея новой лекарственной формы лидокаина принадлежала 83-летнему фармацевту H. Hind, который пытался помочь своей 81-летней жене, страдавшей ПГН. Принимаемые ей пероральные препараты были неэффективны. Еженедельные инъекции лидокаина приносили облегчение, но оно было коротким, к тому же сами инъекции были весьма болезненными. Доктор H. Hind предложил прикладывать к коже специальную ткань, пропитанную лидокаином, который в этом случае сохранял свое действие в течение нескольких дней. Этот принцип был положен в основу ТТС с лидокаином [3]. ТТС выпускается в виде пластин размером 10×14 см, которые содержат 700 мг лидокаина. При прикреплении пластины к сухой интактной коже абсорбция лидокаина составляет около 3% от общего количества лидокаина в пластине, причем степень всасывания не зависит от возраста. Медленно высвобождающийся из пластины лидокаин создает более или менее значительную концентрацию лишь в поверхностных слоях кожи, где проходят тонкие волокна, обеспечивающие болевую и температурную чувствительность [31, 32]. Лидокаин лишь в незначительной степени проникает в более глубокие слои кожи, где проходят кровеносные сосуды, поэтому его попадание в системный кровоток сведено к минимуму. В связи с этим концентрация лидокаина в плазме крови при применении ТТС оказывается в 20 раз ниже концентрации препарата, оказывающей антиаритмическое действие, и в 60 раз ниже токсической концентрации препарата. Таким образом, важнейшим преимуществом применения лидокаина в форме ТТС служит отсутствие системного действия, что гарантирует безопасность лечения. ТТС с лидокаином — единственная ТТС, которая действует только местно и не оказывает системного действия [3, 27, 33]. Более того, при длительном использовании ТТС с лидокаином концентрация действующего вещества в плазме крови остается стабильной — нет эффекта его накопления [32]. Выделившийся лидокаин избирательно действует на участки аномальных тонких нервных волокон и ноцицепторов с повышенной плотностью Na-каналов, которые локализуются в поверхностных слоях кожи, непосредственно вблизи от места прикрепления пластины. Связываясь с Na-каналом, лидокаин проникает внутрь канала и прикрепляется к внутренней стенке натриевых пор, блокируя избыточное поступление ионов Na внутрь нервного волокна и тем самым стабилизируя его активность, что сопровождается уменьшением как спонтанной, так и вызванной боли [40]. Блокада натриевых каналов приводит к торможению проведения импульсов по гипервозбудимым тонким А-дельта- и С-волокнам, ослаблению продукции аномальных потенциалов действия и патологического афферентного потока [14, 20, 28]. В то же время проводимость по более толстым миелинизированным А-бета-волокнам при низкой концентрации препарата практически не изменяется, что обеспечивает адекватное обезболивание без потери кожной чувствительности и неприятных ощущений анестезии. Механизм лечебного эффекта ТТС не ограничивается только действием высвобождающегося из них лидокаина. Важное значение имеет также то, что пластина выполняет роль механического барьера, препятствуя раздражению участка кожи с измененной чувствительностью (аллодиния), а также оказывает не него легкое охлаждающее действие [29]. Исследование, проведенное на 18 добровольцах, показало, что применение лидокаиновых пластин 3 дня подряд приводит к повышению порога температурной чувствительности, сопровождавшемуся уменьшением восприятия тепловой и холодовой боли, что свидетельствует об ослаблении активности тонких волокон. Спустя 12 ч после удаления пластины происходит нормализация порога температурной чувствительности [18, 32]. ТТС с лидокаином, как правило, рекомендуется прикреплять на 12 ч в течение суток, что необходимо для поддержания нормального состояния кожи при длительном использовании. Обезболивающий эффект часто начинается в течение 30 мин после прикрепления пластины, нарастает в течение 4 ч и затем поддерживается в течение длительного времени, пока пластина прикреплена к коже. В плацебо-контролируемых исследованиях показано, что именно с 4-го часа выявляется достоверная разница в степени обезболивающего эффекта с плацебо. Одновременно уменьшается аллодиния, причем клинически значимый антиаллодинический эффект отмечается начиная со 2-го часа [9, 20]. Более того, он может сохраняться и после ее удаления. Это может объясняться высокой аффинностью лидокаина к активированным потенциалзависимым натриевым каналам или частотно-зависимым (фазическим) торможением мембраны нервных волокон, распространяющимся по их длиннику. Таким образом, при применении лидокаиновых пластин в течение суток отмечаются два периода: on-период, когда эффект нарастает и стойко поддерживается, и off-период, когда эффект стабилизируется или частично ослабевает [13]. Обезболивающий эффект может ощущаться больным при прикреплении первой пластины, но в некоторых случаях достаточное лечебное действие достигается в течение более длительного времени. Считается, что пробное лечение ТТС с лидокаином должно продолжаться не менее 2-х нед, прежде чем будет вынесено решение о ее неэффективности [22]. Поскольку ТТС с лидокаином (версатис) обеспечивает длительный лечебный эффект, появляется возможность существенно ослабить ночные боли, столь беспокоящие больных. Важным достоинством версатиса является отсутствие необходимости титровать дозу. Благодаря отсутствию системного эффекта версатис не вступает в лекарственное взаимодействие, что дает возможность применять его у пациентов с сопутствующими заболеваниями, а также использовать в комбинации с другими нейротропными средствами, применяющимися для лечения хронической боли. Если же неблагоприятная реакция все же возникнет, есть возможность немедленно прекратить действие препарата, удалив пластину с кожи [20]. Применение ТТС с лидокаином при ПГНДействие ТТС с лидокаином особенно хорошо исследовано при ПГН. ПГН характеризуется сохранением болевого синдрома в соответствующем дерматоме более 3 мес после возникновения высыпаний, свойственных опоясывающему герпесу. ПГН возникает у 10-25% лиц, перенесших опоясывающий герпес, причем с возрастом риск ПГН резко возрастает — она отмечается примерно у 50% пациентов в возрасте около 60 лет и почти у 75% пациентов в возрасте около 75 [42, 64]. Патоморфологически выявляется поражение клеток спинно-мозговых ганглиев с дегенерацией аксонов, которая распространяется в периферическом и центральном направлении [55]. Болевая импульсация может быть связана с аномальной активностью поврежденных нервных волокон или оставшихся неповрежденными соседних афферентов с вторичными изменениями в ЦНС [64]. ПГН характеризуется мучительной болью, которая может сохраняться месяцами или годами, не менее чем в половине случаев бывает резистентной к традиционным методам лечения, ведет к социальной и физической дезадаптации, тяжелому психологическому дистрессу. Кроме того, применяемые средства лечения нередко оказывают неприемлемые побочные эффекты [64]. Эффективность ТТС с лидокаином при ПГН показана в трех двойных плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных в Европе и США [26, 57, 62]. Выраженность болевого синдрома при применении ТТС с лидокаином снижалась в среднем примерно в 2 раза, помогая даже тем пациентам, у которых другие препараты оказались неэффективными. Интересно, что даже при применении пластин с плацебо уровень болевых ощущений оказывался достоверно ниже по сравнению с исходным уровнем, что отражает защитные (барьерные) свойства пластин, препятствующих раздражению гиперчувствительной зоны [62]. Но в целом при использовании плацебо уровень обезболивания оказывался не достаточным, и если при применении пластин с активным веществом пациенты не выходили из исследования, продолжавшегося 2 нед, то при использовании с плацебо они выходили в среднем через 3-8 дней [26]. Кроме того, на фоне применения ТТС с лидокаином значительно расширялась повседневная активность больных [26]. По данным N. Katz и соавт., оценивавших эффективность лидокаиновых пластин у 332 больных с ПГН, максимальный эффект препарата достигается к 7-му дню и далее он стойко сохраняется в течение последующих 3-х нед без развития тахифилаксии или толерантности [49]. Долговременная эффективность 5% лидокаиновых пластин показана R. Baron и соавт. в открытом 12-месячном исследовании у 143 пациентов с ПГН [13]. Положительный эффект наблюдали у 78% больных, который характеризовался ослаблением выраженности как спонтанной, так и вызванной боли в среднем более чем на треть. Эффект нарастал в течение 12 нед и затем стойко сохранялся в течение года. В результате к концу года наблюдения в исследуемой группе не стало больных с тяжелой болью, число больных с умеренной болью снизилось почти в 10 раз, а у 22% пациентов боль полностью регрессировала. B. Galer и соавт. опубликовали данные и более длительного открытого наблюдения за 20 пациентами, которые первоначально участвовали в плацебо-контролируемом исследовании и отметили положительный эффект препарата. Наблюдение продолжалось от 4 до 15 лет (в среднем 7,6 года) и продемонстрировало стабильность полученного эффекта, безопасность препарата и высокую комплаентность больных [28]. В плацебо-контролируемом исследовании G. Wasner и соавт. отметили, что ТТС с лидокаином эффективны у тех пациентов с ПГН, у которых в зоне аллодинии, по данным количественной оценки болевой чувствительности и гистаминного теста, выявляется утрата функции кожных С-ноцицепторов. В то же время у небольшой части пациентов с сохранной функцией С-ноцицепторов или при наличии признаков их сенситизации и имевших болевой синдром примерно той же выраженности, что и в первой группе, лидокаиновые пластины оказались неэффективными [62]. Прямого сопоставления эффективности ТТС с лидокаином с другими средствами, применяемыми в лечении ПГН, не проводили. Однако сравнивая результаты контролируемых исследований разных средств при ПГН, можно прийти к выводу, что их эффективность сопоставима. Расчетный показатель эффективности, характеризующийся числом пациентов, которых необходимо пролечить, чтобы добиться у одного 50% снижения интенсивности боли, в случае применения ТТС с лидокаином составляет 4,4, в случае применения трициклических антидепрессантов — 2,8, в случае габапентина — 4,6, в случае трамадола — 3,9 [23, 47]. В то же время риск побочных эффектов и спектр противопоказаний при применении ТТС с лидокаином существенно ниже, чем при использовании других средств [20, 47]. Лидокаиновые пластины при ПГН могут применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими нейротропными средствами (например, амитриптилин, габапентин или трамадол) [65]. Следует подчеркнуть, что применение ТТС с лидокаином у пациентов, перенесших опоясывающий герпес, возможно только после полного заживления кожных поражений [45]. В зависимости от размеров болезненной зоны при ПГН чаще всего прикрепляют одномоментно от 1 до 3 пластин (в среднем около 2 пластин) [20]. По результатам проведенных исследований ТТС с лидокаином была официально разрешена к применению в США в 1999 г. именно при ПГН, однако в реальной клинической практике широко используется и по другим показаниям (см. далее) [20]. Применение ТТС с лидокаином при других вариантах невропатической болиВ ряде открытых исследований показано, что ТТС с лидокаином может быть эффективной и при других вариантах фокальной невропатической боли [21]. T. Meier и соавт. провели двойное слепое плацебоконтролируемое перекрестное 3недельное исследование эффективности ТТС с лидокаином у 40 больных с различными фокальными периферическими болевыми синдромами (ПГН, послеоперационная невралгия, невралгия икроножного нерва, другие фокальные невропатии), предусматривающее одномоментное применение от 1 до 4 пластин на 12 ч в сутки в течение 7 дней [51]. ТТС с лидокаином добавляли к стабильной схеме других средств для лечения невропатической боли. В среднем использовали 2 пластины. В сравнении с плацебо боль достоверно снижалась начиная со 2-го часа. Более стойкое снижение боли отмечалось с 4-го дня до конца исследования. Выявлено снижение выраженности болевых ощущений, особенно характерных для невропатической боли (боли жгучего, колющего или стреляющего характера). Помимо влияния на боль, по данным T. Meier и соавт., ТТС с лидокаином оказывали быстрый антиаллодинический эффект: интенсивность аллодинии снижалась на треть уже через 2 ч и достигала минимального значения через 4 ч, стойко удерживаясь на этом уровне в течение последующих 4 ч [51]. S. Nalamachu и соавт. показали, что ТТС с лидокаином эффективно ослабляют боль более чем у 70% пациентов с синдромом запястного канала [54]. С учетом доказанной эффективности лидокаиновых пластин при целом ряде невропатических болевых синдромов, а также быстрого начала действия и их высокой безопасности в ряде опубликованных за последние годы рекомендаций по лечению невропатией боли они отнесены к средствам первого ряда в лечении фокальной невропатической боли, особенно поверхностного характера (в качестве монотерапии или в комбинации с другими средствами: трициклическими антидепрессантами, габапентином, трамадолом, опиоидами) (см. рисунок) [11, 22, 23, 60]. Проведены испытания ТТС с лидокаином и при болевом синдроме у больных с диабетической полиневропатией — самой растространенной формой полиневропатии, частота которой среди больных сахарным диабетом достигает 50% [5]. Наиболее частый вариант диабетической невропатии — дистальная симметричная сенсомоторно-вегетативная полиневропатия, для которой характерно хроническое прогрессирующее течение и нередкое развитие болевого синдрома, который может приобретать стойкий мучительный характер и усиливаться при малейшем прикосновении к коже. R. Barbano и соавт. провели 3-х недельное открытое исследование эффективности ТТС с лидокаином у 56 больных с болезненной диабетической полиневропатией, согласно которому предусматривалось прикрепление до 4 пластин в сутки на срок 18 ч [12]. В результате отмечено снижение интенсивности боли более чем на треть и существенное улучшение качества жизни за счет повышения общей активности, настроения, возможности передвигаться, трудоспособности, улучшения сна и способности получать удовольствие от жизни. Последующее дополнительное наблюдение в течение 5 нед продемонстрировало стойкость достигнутого эффекта. Следует отметить, что в основной части исследования допускали прием анальгетиков в стабильной дозе, однако по ее завершении примерно у четверти больных, у которых отмечался особенно хороший эффект, удалось отменить другие препараты, перейдя на монотерапию, или значительно снизить их дозу [12]. Первоначальные исследования дали основания полагать, что ТТС с лидокаином более эффективны у пациентов с аллодинией, однако в исследовании R. Barbano и соавт. было показано, что лидокаиновые пластины примерно в равной степени уменьшали боль и улучшали качество жизни как при наличии аллодинии, так и без таковой [12]. D. Herrmann и соавт. провели открытое 3-х недельное исследование эффективности ТТС с лидокаином у 20 больных с идиопатической сенсорной полиневропатией, страдавших достаточно сильным болевым синдромом (оценка по визуальной аналоговой шкале более 40 мм). Как и при диабетической полиневропатии, к концу исследования отмечено достоверное уменьшение выраженности болевого синдрома и улучшение качества жизни по сравнению с исходным уровнем, которое, как правило, стойко сохранялось и при последующем дополнительном наблюдении. У 25% пациентов с особенно хорошим эффектом ТТС с лидокаином удалось отменить другие обезболивающие средства [43]. Алгоритм лечения периферической невропатической боли (по N. Finnerup и соавт., 2005; N. Attal и соавт., 2006). ![]() Важно отметить, что ТТС с лидокаином могут давать улучшение в тех случаях, когда другие средства оказываются неэффективными. C. Argoff и соавт. (2004 г.) провели 2недельное открытое исследование у 77 больных с различными вариантами резистентной к лечению невропатической боли (ПГН, болезненная диабетическая невропатия и некоторые другие болевые синдромы умеренной или высокой выраженности). Одномоментно прикрепляли до 4 пластин, которые сменяли каждые 24 ч. К концу исследования отмечено достоверное улучшение по сравнению с исходным уровнем по всем оцениваемым показателям шкалы невропатической боли (NPS) у больных с различными вариантами невропатической боли [10]. Аналогичные результаты были также получены W. White и соавт., которые с помощью краткого болевого опросника (Brief Pain Inventory — BPI) показали не только уменьшение выраженности болевого синдрома, но и улучшение общей активности, настроения, способности к передвижению, работоспособности, взаимоотношений с другими людьми, сна и т.д. Показано, что применение лидокаиновых пластин существенно улучшает результаты лечения другими нейротропными средствами. Среднее число пластин, использованных при различных вариантах периферической невропатии, составило 2,2 [65]. Эффективность ТТС с лидокаином показана и при некоторых центральных болевых синдромах, в частности связанных с поражением спинного мозга [41], причем обезболивающее действие может проявляться при резистентности к другим нейротропным средствам [56]. Перечень болевых синдромов, при которых применение ТТС оказалось эффективным, приведен в таблице. Применение ТТС с лидокаином при скелетно-мышечных боляхВ ряде открытых исследований показано, что ТТС с лидокаином может быть эффективна и при некоторых видах локальной боли, традиционно относящейся к ноцицептивной: боли в спине, миозитах, миофасциальном синдроме, артритах [19, 37, 44, 53]. В течение жизни хотя бы один эпизод боли в спине отмечается у 70-80% населения, ежегодно боль в спине отмечают 25-45% населения. Большинство случаев боли в спине относят к ноцицептивной боли, и лишь примерно в 5-10% случаев, когда связана со сдавлением или ирритацией спинно-мозгового корешка (радикулопатия), ее рассматривают как невропатическую (хотя корректнее ее рассматривать как смешанную боль, так как она включает как ноцицептивный, так и невропатический компонент). Однако постепенно накапливаются данные, что в части случаев некорешковая хроническая люмбалгия или люмбоишиалгия, особенно если они длительно персистируют, могут приобретать некоторые черты невропатической боли, в связи с чем их исключительное отнесение к тому или иному типу боли становится затруднительным [39, 46]. Традиционная лекарственная терапия при боли в спине не всегда эффективна, особенно в случаях хронической боли, существенно ограничивающей работоспособность человека и иногда приводящей к стойкой инвалидизации. По результатам нескольких открытых исследований, ТТС с лидокаином могут существенно повышать эффективность лечения боли в спине. По данным B. Galer и соавт., применявших ТТС с лидокаином у 71 пациента с болью в спине, к концу 6-недельного исследования существенно снизилась интенсивность боли, причем главным образом за счет тех симптомов, которые относятся к числу проявлений невропатической боли [29]. Отмечено достоверное снижение показателей шкалы невропатической боли (NPS), оценивавших острую, горячую, тупую глубинную и поверхностную боль. Эффективность ТТС с лидокаином при боли в спине показана и в исследовании A. Gammaitoni и соавт. [34]. В открытом 6-недельном исследовании, проведенном J. Gimbell и соавт., ТТС с лидокаином применяли у 125 пациентов с умеренной и интенсивной болью в пояснице без иррадиации ниже середины ягодиц, которая имела различную давность. К концу исследования более чем на половину снизилась интенсивность острой и подострой боли в спине (продолжительностью менее 3 мес), более чем на четверть — интенсивность хронической боли продолжительностью 3-12 мес и примерно на треть — интенсивность хронической боли длительностью более 12 мес. У пациентов с хронической болью в спине применение ТТС с лидокаином привело к улучшению более чем на треть основных показателей качества жизни: общей активности, настроения, способности передвигаться, работоспособности, взаимоотношений с другими людьми, сна [38]. По данным исследований, лидокаиновые пластины могут быть особенно эффективными при болях в спине в тех случаях, когда их прикрепляют к болезненной зоне, в которой при осмотре выявляется гипералгезия [24]. Следует специально отметить, что это может быть как основная болевая зона, так и зона отраженной боли. В различных исследованиях у пациентов с болью в спине ежедневно прикрепляли в среднем около 2 пластин [38]. В открытое исследование, проведенное D. Fishbain и соавт., были отобраны те больные с хронической болью в спине (продолжительностью не менее 6 мес), у которых выявлялась зона гипералгезии или триггерная зона, которую можно было бы закрыть одной пластиной [24]. Оказалось, что этому критерию удовлетворяет примерно треть пациентов с хронической болью в спине. Трехдневное применение ТТС с лидокаином у 114 пациентов, включенных в исследование, привело к клиническому улучшению в 76,3% случаев. Наибольший эффект наблюдался в тех случаях, когда боль отмечалась в ночное время, при распространении боли в копчиковую область и нижнюю конечность (когда соответственно пластины размещались не на уровне поясничной области), а также если пациент не был материально заинтересован в сохранении болевого синдрома. Несколько чаще положительный эффект отмечался у женщин, при спонтанном возникновении боли (а не в результате подъема тяжести), при наличии гипералгезии (а не триггерных зон), в отсутствие признаков стеноза поясничного канала, однако эти тенденции не достигли уровня статистической значимости [24]. R. Hines и соавт. отметили положительный эффект ТТС с лидокаином у пациентов с хронической болью в спине, резистентных к традиционным терапевтическим воздействиям [44]. Уменьшение боли и улучшения подвижности удалось добиться у 2/3 пациентов с миофасциальным синдромом различной локализации [33]. Положительный эффект ТТС с лидокаином, выявляемый с помощью шкал, которые предназначены для оценки невропатической боли, показывает, что в значительной части случаев боль в спине, даже если она не связана с поражением корешка, может иметь невропатический компонент и сопровождаться дисфункцией ноцицепторных систем [39, 46]. Одним из механизмов развития невропатического компонента боли в спине может быть сдавление или механическое растяжение задних ветвей спинно-мозговых нервов в месте их прохождения через мышечную фасцию, которое вызывается длительным спазмом паравертебральных мышц, особенно сопровождающимся нарушением осанки. Однако, по-видимому, это далеко не единственный механизм «невропатизации» хронической боли в спине. Лидокаин, блокируя натриевые каналы дисфункциональных ноцицептивных афферентов в поверхностных слоях кожи, предупреждает или обращает вторичную центральную сенситизацию на спинальном или более высоком уровне. Применение ТТС с лидокаином при боли в спине по сути может имитировать эффект внутрикожных блокад с местным анестетиком, которые были предложены выдающимся отечественным неврологом М. И. Аствацатуровым [1]. М. И. Аствацатуров (1939 г.) полагал, что под влиянием интенсивного раздражения на периферии повышается возбудимость спинальных и вышележащих центров, что приводит к усиленному отражению боли в кожной зоне, соответствующей перевозбужденному спинальному сегменту и исходящему из него чувствительным волокнам, даже если сами они не испытывают прямого раздражающего действия. Это в целом соответствует современным представлениям о центральной сенситизации. По мысли М. И. Аствацатурова, временное устранение периферического очага ирритации «гасит» очаги «застойного болевого возбуждения» как в сегментарной дуге, так и на надсегментарном уровне. Таким образом, воздействуя на кожную реперкусионную зону, можно модулировать состояние возбуждения нейронов задних рогов, контролирующих прохождение болевой афферентации к церебральным структурам. Недостатком внутрикожных блокад являлась кратковременность действия. ТТС с лидокаином могут обеспечить гораздо более продолжительный стойкий эффект. Болевые синдромы, при которых показана эффективность ТТС с лидокаином
Еще одна потенциально важная сфера применения ТТС с лидокаином — ослабление болевого синдрома при остеоартрозе. Остеоартроз тех или иных суставов выявляется примерно у трети взрослых лиц, а болевой синдром при остеоартрозе имеет сложное происхождение и может быть опосредован сенситизацией болевых рецепторов в суставах, которая связана с повышением численности Na-рецепторов [52]. Эффективность лидокаиновых пластин при остеоартрозе показана лишь в открытых исследованиях. Согласно результатам 2-х недельного исследования, проведенного F. Burch и соавт. (2004 г.), добавление ТТС с лидокаином к стабильной дозе ранее применявшихся обезболивающих средств приводило к ослаблению боли более чем на треть, уменьшению тугоподвижности суставов и функциональных ограничений [16]. К аналогичным выводам пришли B. Galer и соавт., исследовавшие эффективность ТТС с лидокаином у 20 больных остеоартрозом, и A.Gammaitoni и соавт., оценивавшие их эффективность у 100 больных остеоартрозом [30, 35]. В последнем исследовании ТТС с лидокаином успешно применялась не только в комбинации с другими обезболивающими средствами, но и в качестве монотерапии. A. Kivitz и соавт. в процессе 12-недельного исследования у 143 больных с остеоартрозом коленных суставов показали, что и при этом заболевании клинический эффект ТТС с лидокаином оказывается стойким [50]. В этом исследовании к каждому коленному суставу в среднем прикрепляли около полутора пластин, которые сменяли каждые 24 ч. Сравнение с селективным ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом в дозе 200 мг/сут показало, что ТТС с лидокаином не уступают по эффективности НПВП. Несмотря на то что в США лидокаин в виде ТТС официально зарегистрирован лишь при ПГН, на это показание приходилось чуть более 10% продаж препарата: чаще всего препарат применяли при скелетномышечных болях: болях в спине, поражении мягких тканей, патологии суставов и т.д. Тем не менее по данным показаниям необходимы дополнительные контролируемые исследования, способные подтвердить эффективность препарата. БезопасностьВо всех проведенных к данному моменту исследованиях отмечена исключительно высокая безопасность ТТС c лидокаином [3, 20, 28]. В большинстве исследований частота побочных эффектов в группе больных, применявших ТТС с лидокаином, была примерно той же или даже ниже, чем у пациентов, применявших пластины с плацебо [12, 27, 62]. В 12-месячном исследовании у больных с ПГН побочные эффекты отмечены у 12,4% больных и только 4,4% больных прекратили лечение из-за местного побочного действия [13]. Безопасность ТТС с лидокаином прежде всего определяется отсутствием сколько-нибудь значимого системного эффекта. Ни в одном из многочисленных исследований не отмечено случаев изменения жизненно важных функций или лабораторных показателей, которые можно было бы связать с активным веществом. Лидокаин оказывает токсическое действие, если его концентрация в крови превышает 5 мкг/мл, терапевтический диапазон концентрации лидокаина в крови составляет 1,5-5 мкг/мл. При прикреплении 3 пластин на 12 ч концентрация лидокаина в крови составляет от 0,05 до 0,13 мкг/мл, т.е. оказывается в 10-20 раз ниже, чем минимальная эффективная концентрация лидокаина в плазме крови, достигаемая при лечении нарушений сердечного ритма. Более того, даже при прикреплении 4 пластин на 24 ч концентрация лидокаина оказывается ничтожно мала — 0,21 мкг/мл [32]. Наблюдающиеся при лечении ТТС с лидокаином побочные эффекты носят исключительно локальный характер и представлены изменениями кожи — покраснением, раздражением, зудом, крапивницей. Подобные кожные реакции чаще всего бывают легкими и самостоятельно проходят в течение нескольких часов после удаления пластины [20]. Применение пластин не вызывает фотоаллергии. Кожные реакции при использовании ТТС с лидокаином возникают примерно с той частотой, что и при применении плацебо и, следовательно, не связаны с действием лидокаина [32]. Отсутствие влияния на внутренние органы и системы, а также риска лекарственного взаимодействия особенно важно для пожилых пациентов, обычно принимающих несколько препаратов и часто страдающих сопутствующими заболеваниями. Благодаря этим же свойствам препарат можно комбинировать с другими средствами, применяемыми для лечения невропатической боли, в частности с антидепрессантами и антиконвульсантами, и тем самым существенно повышать эффективность лечения [65]. Более того, назначение ТТС с лидокаином позволяет снизить дозу анальгетиков или даже отменить их, что повышает безопасность лечения. Единственным противопоказанием к назначению ТТС с лидокаином служит гиперчувствительность к лидокаину или к любому из компонентов, входящих в состав препарата [20]. Некоторые практические аспекты применения ТТС с лидокаиномПластины выпускаются в пакетах (саше), каждый из которых содержит 5 пластин. После взятия пластины пакет следует закрыть с помощью специального замыкательного механизма, имеющегося в стенках пакета, чтобы избежать высыхания оставшихся в нем пластин. Каждая пластина состоит из 3 слоев:
Перед применением защитная пленка удаляется, и пластина клейкой поверхностью прикладывается к коже таким образом, чтобы закрыть болезненную зону (зону максимальной боли). Одномоментно возможно прикрепление от 1 до 3 пластин, что определяется размерами зоны боли. Если зона оказывается меньше размеров пластины, ее можно обрезать. Пластину следует прикреплять лишь к сухой, чистой, неповрежденной коже. Прежде чем прикреплять пластину, волосы на соответствующем участке кожи нужно состричь ножницами. Пластину не следует прикреплять при нарушении целостности (воспалении, повреждении) кожных покровов, к слизистым оболочкам. Следует избегать контакта с глазами. Согласно действующим рекомендациям производителя пластины прикрепляются не более чем на 12 ч в сутки, хотя существует опыт более длительного прикрепления. Продолжительность лечения варьирует в зависимости от природы заболевания, стойкости болевого синдрома, индивидуальной чувствительности. ЗаключениеТТС с лидокаином (Версатис) — новая лекарственная форма лидокаина, существенно расширяющая его возможности в лечении ПГН и других фокальных болевых синдромов. Применение препарата может значительно улучшать качество жизни больных, повышать эффективность и безопасность лечения (снижая потребность в потенциально опасной системной терапии). Простота, удобство и безопасность применения, быстрое начало действия обусловливают высокую приверженность пациентов лечению. Литература
Индекс лекарственных препаратов: Лидокаин: ВЕРСАТИС ТСТ (Грюненталь ГмбХ) Источник: CONSILIUM MEDICUM, том 9, № 2. Смотрите также |