Залдиар в лечении приступов мигрени (Фарматека)

Е. В. Екушева, Е. Г. Филатова, Клиника головной боли и вегетативных расстройств им. академика А. Вейна, Москва, Кафедра нервных болезней ФППОВ ММА им И.М. Сеченова, Москва

Современные тенденции в разработке новых обезболивающих средств заключаются в создании комбинаций анальгетиков, в первую очередь опиоидов с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) и простыми анальгетиками. Комбинация трамадол/парацетамол (Залдиар) обладает важными преимуществами, т. к. компоненты, входящие в ее состав, способны усиливать анальгетические свойства друг друга, не потенцируя побочных эффектов. Результаты проведенного исследования показали, что Залдиар способен обеспечить развитие быстрого и длительного обезболивания у пациентов с приступами мигрени средней, тяжелой и очень тяжелой интенсивности. Сравнение эффективности применения различных дозировок Залдиара выявило наибольший терапевтический эффект двух таблеток как через 2 часа после приема препарата, так и в отдаленном периоде (через 24 часа). По мнению авторов, Залдиар, терапевтическая эффективность которого существенно превышает таковую простых анальгетиков и НПВС, может быть рекомендован в качестве альтернативного анальгетического средства пациентам, страдающим мигренью с тяжелыми и очень тяжелыми приступами.

Введение

При лечении острых приступов мигренозной головной боли используют различные анальгетические средства, к числу которых относятся как неспецифические в отношении мигрени нестероидные противовоспалительные средства (НВПС), парацетамол и комбинированные анальгетики, так и обладающие специфическим сосудосуживающим действием на сосуды мозговых оболочек препараты эрготамина и триптаны. На основании результатов многочисленных плацебо-контролируемых исследований были разработаны рекомендации по использованию анальгетиков различных химических групп в зависимости от тяжести мигренозного приступа. Так, НПВС и парацетамол рекомендуют использовать при слабых и средних по интенсивности приступах. При сильных и очень сильных приступах целесообразным считают назначение триптанов. При подкожном введении суматриптана через 2 часа терапевтический эффект отмечается в 79% случаев, а при приеме таблеток его частота колеблется в пределах от 45 до 68 % [7].

Терапия триптанами в настоящее время признана наиболее эффективной в отношении мигренозной цефалгии. Однако некоторые пациенты имеют противопоказания к их использованию, такие как неконтролируемая артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда и инсульт в анамнезе, заболевания периферических сосудов конечностей. Нередко побочные эффекты в виде чувства сдавления в грудной клетке, онемения, перестезий, головокружения также ограничивают их использование. Наконец, резистентными к триптанам являются около 30% приступов мигрени. В качестве причин резистентности обсуждаются поздний прием препарата и развитие сенситизации нейронов тригеминальной системы.

Современная тенденция в разработке новых обезболивающих средств заключается в создании комбинаций анальгетиков, в первую очередь опиоидов с НПВС и парацетамолом. Комбинация трамадол/парацетамол (Залдиар) обладает важными преимуществами, т. к. компоненты, входящие в ее состав, способны потенцировать анальгетические свойства друг друга, не потенцируя побочные эффекты. Парацетамол является одним из самых назначаемых и безопасных анальгетических средств, он разрешен для купирования мигренозных приступов на всех сроках беременности. В отличие от НПВС он не вызывает повреждения слизистой оболочки желудка, не влияет на агрегацию тромбоцитов. Согласно рекомендациям ВОЗ, безопасным считается применение парацетамола в суточной дозе 4,0 г у взрослых и 60 мг/кг у детей.

Трамадол — синтетический опиоидный анальгетик, выраженное анальгетическое действие которого обусловлено агонистическим влиянием на опиоидные рецепторы и ингибированием обратного нейронального захвата норадреналина. При этом связывание с опиатными рецепторами у него в 10 тыс. раз слабее, чем у морфина. В терапевтических дозах трамадол не вызывает угнетения дыхания и кровообращения, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта и мочевых путей. Две таблетки Залдиара (75 мг трамадола и 650 парацетамола) лучше переносятся, чем две таблетки трамадола (100 мг) [1]. Проведены контролируемые исследования по использованию Залдиара при острой послеоперационной и [6] зубной боли [1], а также хронических болевых синдромах. Были опубликованы результаты плацебо-контролируемого исследования по применению комбинации трамадол/парацетамол для лечения приступов мигрени [7], которые показали, что при сильной и очень сильной боли терапевтическая эффективность данной комбинации сравнима с таковой триптанов. При ее использовании отмечены такие побочные эффекты, как тошнота, рвота, головокружение и сонливость.

Целью проведенного нами открытого исследования было изучение эффективности, переносимости и безопасности применения 1 и 2 таблеток Залдиара для купирования приступа мигрени.

Материал и методы

В исследование были включены 25 пациентов с мигренью без ауры, согласно критериям международной классификации головной боли (2004), среди них было 20 женщин и 5 мужчин. Средний возраст пациентов составлял 35,3 года (от 18 до 61 года), длительность заболевания — от 4 до 45 лет. За последние полгода в среднем в месяц возникало 4 мигренозных приступа (от 2 до 10), приступы длились от 8 до 48 часов. Интенсивность боли по шкале ВАШ в среднем оценивалась в 7,4 балла (от 6 до 10 баллов). Самыми частыми сопутствующими симптомами были: тошнота — в 100%, фотофобия — в 60%, фонофобия — в 56%, рвота — в 20% случаев. Наиболее частыми провоцирующими факторами мигренозного приступа явились эмоциональный стресс (60%); алкоголь (64%); изменение режима сна (56%); длительный перерыв в приеме пищи (52%); физическое напряжение (40%); изменение погоды (36%).

У 56% женщин наблюдалась связь возникновения приступов с менструальным циклом. У большинства пациентов (76%) мигрень носила наследственный характер. Всего во время исследования наблюдалось 50 приступов мигрени. У каждого больного с помощью Залдиара проводилось купирование двух мигренозных приступов.

Критерии включения:

  • мигрень без ауры и мигрень с аурой;
  • частота мигренозных приступов от 2 до 12 в месяц (эпизодическая мигрень);
  • мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет;
  • прекращение первоочередного приема других обезболивающих средств для купирования мигренозных приступов.

Критерии исключения:

  • повышенная чувствительность к Залдиару;
  • беременность и лактация;
  • тяжелые нарушения функции сердца, печени и почек;
  • наличие зависимостей или склонности к ним;
  • гемиплегическая мигрень;
  • базилярная мигрень;
  • офтальмоплегическая мигрень;
  • неспособность пациента соблюдать требования протокола;
  • участие в другом клиническом исследовании менее 3 месяцев назад;
  • необходимость применения других лекарственных средств, не разрешенных для совместного применения с Залдиаром (согласно зарегистрированной инструкции).

Методы исследования:

  • клиническое неврологическое исследование;
  • параклинические исследования, включающие магнитно-резонансную томографию головного мозга, ультразвуковую допплерографию сосудов шеи, электроэнцефалографию и другие необходимые исследования для исключения вторичного характера головной боли;
  • определение качества жизни пациентов по анкете качества жизни;
  • дневник регистрации приступов мигрени;
  • выявление побочных эффектов при приеме Залдиара;
  • определение эффективности лечения по субъективной оценке результатов лечения пациентом (неудовлетворительно, удовлетворительно, хорошо, очень хорошо).

Для купирования первой мигренозной атаки использовали 1 таблетку Залдиара (37,5 мг трамадола и 325 мг парацетамола) в самом начале (в первый час) мигренозного приступа (как только пациент чувствовал, что начинается приступ). Повторный прием препарата (1 таблетка) назначали при неудовлетворительном результате после первого приема или возврате головной боли через 2 часа.

Для купирования второй мигренозной атаки использовали сразу 2 таблетки Залдиара (75 мг трамадола и 650 мг парацетамола) в самом начале мигренозного приступа. Повторный прием этой же дозы препарата (2 таблетки) назначали при недостаточной эффективности его применения или возврате головной боли через 6 часов.

При недостаточной эффективности применения 2 таблеток во время первого приступа и 4 — во время второго пациенту разрешался дополнительный прием Залдиара (максимальная суточная доза — 8 таблеток) или привычных анальгетиков.

Статистическую обработку данных проводили с помощью компьютерной программы STATISTICA 5,0. Для обработки данных применяли параметрические и непараметрические методы статистики с использованием критериев Стьюдента и Уилкаксона-Манна-Уитни соответственно.

Результаты

Общий балл по анкете качества жизни составлял 22, что свидетельствовало о значительном снижении качества жизни пациентов, принимавших участие в исследовании и страдающих от тяжелых приступов мигрени.

Для оценки эффективности обезболивающего действия Залдиара использовали два параметра: полное купирование болевого синдрома (табл. 1) и улучшение — уменьшение болевого синдрома на 50% и более (табл. 2). Эти параметры оценивались по дневникам пациентов в стандартные отрезки времени: через 1, 2, 4, 6 и 24 часа после приема препарата. Кроме того, проводилась сравнительная оценка эффективности применения одной и двух таблеток Залдиара в те же промежутки времени.

Таблица 1. Доля мигренозных приступов, полностью купированных Залдиаром, %

Доза препарата Время, часы
1 2 4 6 24
Одна таблетка 0 28 56 56 60
Две таблетки 4 24 56 60 68

Таблица 2. Частота уменьшения болевого синдрома при использовании Залдиара, %

Доза препарата Время, часы
1 2 4 6 24
Одна таблетка 40 56 60 72 84
Две таблетки 52 80* 68 68 100*

*p<0,05 по сравнению с применением одной таблетки.

Достоверные отличия при сравнении терапевтической эффективности одной и двух таблеток Залдиара отмечены через 2 и 24 часа после приема препарата по частоте приступов, интенсивность которых уменьшилась на 50% и более.

Около 1/3 приступов оказались резистентными к Залдиару, и пациенты принимали другие обезболивающие средства. При приеме одной таблетки для купирования приступа другие анальгетики использовались в 36%, а при приеме сразу двух таблеток — в 24% случаев, однако эти различия не были достоверными.

Возврат головной боли (от слабой до очень сильной) после временного улучшения отмечался через 4 часа при приеме 1 таблетки в 36%, а при приеме 2 таблеток в 32% случаев. Статистически достоверных различий между одной-двумя таблетками не наблюдалось. При рецидиве головной боли, согласно инструкции, пациенты принимали дополнительную дозу Залдиара.

Среднее количество принятых таблеток Залдиара во время первого приступа (первоначально использовалась одна таблетка) составило 1,8 таблетки, во время второго (использовалось сразу две таблетки) — 2,8 таблетки.

Наиболее частым симптомом, сопровождавшим головную боль у пациентов, была тошнота. Она наблюдалась во время всех приступов и уменьшалась медленнее остальных симптомов. Фото- и фонофобия отмечалась более чем в половине приступов, и уже через час после приема Залдиара процент приступов с фото- и фонофобией достоверно уменьшался (рис. 1). Достоверных отличий в уменьшении сопутствующих симптомов при приеме одной или двух таблеток Залдиара отмечено не было.

Рис. 1. Динамика сопутствующих симптомов при купировании приступа мигрени Залдиаром

Во время всех исследованных приступов отмечалось нарушение работоспособности пациентов: 42% приступов вызывали умеренное нарушение работоспособности; 22% — значительное, в 36% случаев требовался постельный режим. Восстановление работоспособности после приема Залдиара отражено на рис. 2. Достоверных разтличий в восстановлении работоспособности при использовании одной или сразу двух таблеток для купирования мигренозной атаки не наблюдалось.

Рис. 2. Влияние Залдиара на работоспособность пациентов

При приеме Залдиара головокружение отмечали 16% пациентов, сухость во рту — 18%, диарею и слабость — 12%, боли в животе — 8%, сонливость — 8%. Все побочные эффекты возникали при приеме более двух таблеток Залдиара, длились от 1 до 4 часов и проходили самостоятельно, не требуя какой-либо дополнительной медикаментозной коррекции.

Субъективная оценка пациентами эффективности использования Залдиара при купировании мигренозных приступов существенно отличалась от их оценки ранее проводимого лечения. Хорошую оценку последнему дали только 8% больных, удовлетворительную — 60% и неудовлетворительную — 32%. Анализ ранее проводимой терапии показал, что 40% пациентов для купирования мигренозного приступа употребляли простые анальгетики, 12% — НПВС, 20% — комбинированные препараты, 28% — триптаны, в т. ч. 12% — суматриптан (Имигран) в дозе 50 мг и 16% — золмитриптан (Зомиг) в дозе 2,5 мг. Доза принимаемых ранее препаратов колебалась от 1 до 7 таблеток в сутки. Пациенты, получавшие триптаны, отмечали отсутствие эффекта в 8% случаев или плохую переносимость препаратов в 20% случаев в виде головокружения, слабости, сонливости, парестезий, несмотря на купирование цефалгического синдрома.

Рис. 3. Субъективная оценка эффективности лечения

Процент положительных оценок при купировании приступов мигрени Залдиаром был существенно выше, чем в отношении ранее проводимого лечения: хорошую оценку дали 42% пациентов, очень хорошую — 16%, удовлетворительную — 16% (рис. 3). Неудовлетворительно оценили лечение 26% пациентов. Достоверных различий в субъективной оценке пациентами эффективности использования одной или сразу двух таблеток Залдиара не отмечено.

Обсуждение

Настоящее исследование имело открытый характер, не было плацебо-контролируемым. Проводилось сравнительное исследование эффективности применения одной (37,5 мг трамадола и 325 мг парацетамола) и двух таблеток (75 мг трамадола и 650 парацетамола) Залдиара как средства купирования мигренозной атаки. Несмотря на известные ограничения, при оценке результатов исследования с позиций доказательной медицины получены данные, во многом сходные с результатами двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, выполненного Silberstein S. D. и соавт. (2005) [7]. Так, сопоставимым оказалось отсутствие боли через 2 часа после приема 75 мг трамадола и 650 парацетамола: в американском исследовании — в 22,1% приступов, в российском — в 24%.

Частота улучшения состояния на фоне применения высокой дозы в российском исследовании оказалась выше, чем в американском (80 против 55,8%). Однако при использовании меньшей дозы Залдиара частота улучшения была идентичной (56%). В обоих исследованиях применение Залдиара оказалось эффективным в отношении сопутствующих симптомов: фото-и фонофобии. Наименьший терапевтический эффект был получен в отношении тошноты. При приеме Залдиара отмечены сходные побочные эффекты: тошнота, головокружение, сонливость. Сравнимыми были частота их возникновения и умеренная выраженность.

Триптаны, несомненно, являются препаратами первой линии для купирования мигренозной атаки в силу своего патогенетического действия, однако пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, а также перенесшим инфаркт миокарда или инсульт, они противопоказаны. Положительный терапевтический эффект Залдиара при мигрени через 2 часа (56-80%) оказался полностью сопоставимым с эффектами суматриптана (45-68%) и элетриптана (65-78%) [2,3]. Препарат уступает триптанам по такому показателю, как возврат головной боли: через 4 часа повторное усиление боли отмечают более трети пациентов, использовавших Залдиар, что требует дополнительного приема анальгетика. Частота возврата боли при использовании элетриптана составляет 21-23% [3,5].

Важной проблемой при использовании Залдиара, в состав которого входит опиоидный анальгетик трамадол, является вопрос о формировании лекарственной зависимости. Следует напомнить о том, что любое анальгетическое средство при злоупотреблении может формировать зависимость, в т. ч. простые анальгетики, НПВС, а также триптаны. В литературе имеются данные, согласно которым вероятность формирования лекарственной зависимости к Залдиару при его систематическом использовании не превышает таковую при применении НПВС [4].

Частота побочных эффектов при использовании двух и более таблеток Залдиара превышает их частоту при применении триптанов, однако они носят другой характер, в частности отсутствуют такие настораживающие симптомы, как боль в груди, чувство сдавления и сжатия в грудной клетке.

Сравнительное исследование эффективности применения различных дозировок Залдиара показало наибольший терапевтический эффект двух таблеток как через 2 часа после приема препарата, так и в отдаленном периоде (через 24 часа). Однако число наблюдений, очевидно, является недостаточным для окончательных выводов.

Таким образом, Залдиар, терапевтическая эффективность которого существенно превышает таковую простых анальгетиков и НПВС, может быть рекомендован в качестве альтернативного анальгетического средства пациентам, страдающим мигренью с тяжелыми и очень тяжелыми приступами.

Выводы

  1. Залдиар способен обеспечить развитие быстрого и длительного обезболивания у пациентов с приступами мигрени средней, тяжелой и очень тяжелой интенсивности.
  2. Одновременно с обезболиванием достоверно уменьшались все сопутствующие симптомы (тошнота, фото- и фонофобия), улучшалась повседневная активность пациентов.
  3. При приеме Залдиара «хороший и очень хороший» эффект купирования приступа достигался в 58% случаев, в предшествующей терапии такой эффект наблюдался всего лишь в 8% случаев.
  4. Залдиар был более эффективен по сравнению с НПВС и приближался по силе обезболивающего действия при мигрени к триптанам.
  5. Залдиар характеризуется выгодным соотношением эффективности и безопасности, т. к. лишен ряда побочных эффектов, свойственных НПВС, с одной стороны, и более сильным опиоидным анальгетикам — с другой.

Литература

  1. Голубев В. Л. Противоболевой препарат Залдиар в неврологической практике // Лечение нервных болезней. 2007. № 1. С.15-20.
  2. Ефремова И. Р., Филатова Е. Г. Элетриптан в купировании приступов мигрени // Лечение нервных болезней. 2005. № 2. С. 36-38.
  3. Филатова Е. Г. READY — первое российское мультицентровое исследование эффективности Релпакса (элетриптана) в лечении приступов мигрени // Лечение нервных болезней. 2006. № 2. С.34-38.
  4. Adams E., Breiner S., Ciecro T., et al. A comparison of abuse liability of tramadol, NSAIDs and hydrocodone in patients with chronic pain. J. Pain Symptom Manage, 2006;31(N5): 465-76.
  5. Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.
  6. Edwards J., McQuay H., Moore R. Combination analgesic efficacy: individual patient data meta-analysis of single-dose oral tramadol plus acetaminophen in acute post operative pain. J. Pain Symptom Manage, 2002;23(2):1589-94.
  7. Silberstein S. D., Freitag F., Rozen T., et al. Tramadol/acetaminofen for the treatment of acute migraine pain: findings of randomized, placebo-controlled trial. Headache, 2005;45(10):1317-27.

Источник: Фарматека, 2007 г., № 12

Смотрите также