Жизнь после Виокса

Дарья Полякова

30 сентября 2004 г., когда с рынков всех стран мира компанией «Мерк» был отозван оригинальный препарат рофекоксиба Виокс, стало своеобразной точкой отсчета, начиная с которой потрясенное сообщество развитых стран, ощутив несовершенство систем, обеспечивающих его безопасность, активизировало работу над усовершенствованием последних. Бурная реакция связана с масштабностью события: отзыв с рынка Виокса, который к этому моменту принимали свыше 80 млн человек, стал крупнейшим удалением рецептурного препарата в истории [1]. Годовой объем продаж всех препаратов этой группы составлял около 5 млрд дол. США, из которых половина приходилась на Виокс [1, 2]. В этой связи вопрос о безопасности всех остальных коксибов, а также о целесообразности столь широкого применения неселективных НПВП встал очень остро [3]. Недоумение среди врачей, растерянность в рядах сотрудников фармацевтических компаний, несущих финансовые убытки, возмущение пациентов — такого давления, связанного с системой здравоохранения, общество не испытывало давно. «Неожиданная проблема», «провал системы здравоохранения» [1, 2] — так характеризуют положение вещей авторы публикаций в авторитетных медицинских журналах и призывают «извлечь уроки» из сложившейся ситуации [2-5]. Они настаивают прежде всего на необходимости изменений в деятельности регуляторных органов и обеспечения свободного доступа к информации о результатах всех исследований. В настоящее время мы наблюдаем реакцию этих органов: в свободном доступе появилось несколько пресс-релизов и серия «Вопросы и ответы относительно специфических ингибиторов ЦОГ-2» ЕМЕА (Европейского агентства по лекарственным средствам) [6] и тематическая подборка документов FDA (Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США) [7]. Решения этих регуляторных органов мы и рассмотрим в настоящей публикации.

Справедливости ради следует отметить, что, как и при рассмотрении любого вопроса, «проблеме коксибов» дают разные оценки. Приводятся аргументы, подчеркивающие необходимость осторожного и взвешенного подхода к вопросу о пребывании на рынке специфических ингибиторов ЦОГ-2: удаление препарата с фармацевтического рынка — отнюдь не экстраординарное событие (вспоминаются Байкол (цервастатин), Лотронекс (алосетрон), Пропульсид (цизаприд) и Резулин (троглитазон); подчеркиваются известные аспекты профиля безопасности ацетилсалициловой кислоты, кортикостероидов; приводятся результаты исследования Woman Health Initiative (WHI), которые позволяют ставить под сомнение целесообразность проведения гормонозаместительной терапии [8, 9]. Нельзя не вспомнить цитируемые специалистами возмущенные высказывания пациентов, в основном пожилого и старческого возраста, основная идея которых: «Знаете ли вы, что такое изматывающая боль и невозможность двигаться по сравнению с быстрой смертью от инфаркта или инсульта? Дайте же НАМ возможность выбора!» [10].

Как это произошло и что делать дальше?

Вначале немного предыстории, которая постоянно пополняется новыми сведениями. После открытия двух изоформ циклооксигеназы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в 1987 г. [11] многие фармацевтические компании стали работать над созданием лекарственных средств, столь же эффективных в уменьшении выраженности боли и явлений воспаления, как и НПВП, но лишенных одного из их серьезных побочных эффектов — кровотечений из желудочно-кишечного тракта. Предпосылки такой работы с патогенетической точки зрения были обоснованными, однако уже в 1998 г. стали известны функции ЦОГ, позволяющие предположить повышение риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний при применении специфических ингибиторов ЦОГ-2 [12]. Имеется в виду не только отсутствие у специфических ингибиторов ЦОГ-2 зависимых от ингибирования тромбоксана А2 антиагрегантных свойств, присущих, к примеру, ацетилсалициловой кислоте, но и подавление коксибами продукции простациклина — мощного вазодилататора и ингибитора агрегации тромбоцитов [37]. Ингибиция ЦОГ-2-зависимой продукции простациклина, которая наблюдается при приеме коксибов, может стать одним из важных патогенетических механизмов развития тромбоэмболии, ведущей к инфаркту миокарда и инсульту [15].

До того как Виокс был одобрен FDA, его принимали 5435 пациентов, участвовавших преимущественно в небольших кратковременных исследованиях, в которых оценивалась выраженность болевых ощущений. Только 371 и 381 пациент принимали препарат по 12,5 и 25 мг соответственно в течение года и более. В отчете FDA отмечалось, что по данным исследований, продолжавшихся свыше 6 недель, случаи тромбоэмболии чаще встречались у пациентов, получавших рофекоксиб (12 случаев (0,67%) среди 1780 больных) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (1 случай (0,24%) среди 412 больных) [17]. Все же Виокс получил одобрение FDA в 1999 г. Опубликование результатов крупнейшего из исследований — VIGOR, состоялось через год после этого события [13].

Только спустя два года после одобрения первых коксибов, в феврале 2001 г., FDA организовало заседание одного из комитетов, посвященное обсуждению возможного риска побочных действий на кардиоваскулярную систему при приеме Виокса. Анализ материалов, представленных в ходе встречи, а также других доступных данных относительно рофекоксиба и целекоксиба позволил специалистам сделать вывод о явном повышении частоты развития инфаркта миокарда при приеме Виокса и статистически незначимом — целекоксиба и выразить мнение о необходимости дальнейших исследований. По мнению ученых, в них должны были участвовать пациенты с повышенным риском развития побочных действий со стороны сердечно-сосудистой системы [14]. Один из ученых в своей статье, датированной октябрем 2004 г., пишет: «К сожалению, подобное исследование так и не было проведено. FDA не использовало свои полномочия для его инициации. Этого не сделала и компания „Мерк“, выпустив при этом, начиная с 2001 г., серию публикаций, первая из которых называлась „Мерк“ подтверждает благоприятный профиль сердечно-сосудистой безопасности Виокса». Компания спонсировала множество «обучающих» симпозиумов, стремясь опровергнуть мнение о небезопасности Виокса в отношении сердечно-сосудистой системы [1]. На основании имевшихся в распоряжении компании «Мерк» данных были сделаны следующие выводы: при приеме рофекоксиба снижается риск развития побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта, кардиоваскулярный риск при этом не выше, чем при приеме плацебо или других НПВП, результаты сравнительных исследований напроксена свидетельствуют о кардиопротекторном эффекте последнего [32].

Тот факт, что уже к концу 2000 г. накопленных данных было достаточно для доказательства повышенного риска развития инфаркта миокарда при приеме Виокса, подтверждает недавно проведенный метаанализ рандомизированных контролируемых исследований применения рофекоксиба. Авторы статьи подчеркивают, что проанализированные ими данные позволяют сделать заключение о том, что даже при кратковременном (несколько месяцев) приеме Виокса риск возникновения сердечно-сосудистой патологии повышается [5]. В апреле 2002 г. FDA указало «Мерк» на необходимость внести изменения, отражающие повышенный кардиоваскулярный риск, в инструкцию Виокса [5].

Для продвижения коксибов велась очень активная маркетинговая политика с крупными инвестициями в рекламу, направленную на конечного потребителя [2]. Регуляторные органы не препятствовали этому. В то же время объединенный анализ данных компании «Мерк» за 2003 г. демонстрировал повышенный относительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений при приеме Виокса в сравнении с плацебо (значение 1,4) и напроксеном (1,61) и отсутствие его в сравнении с неселективными НПВП (0,93) [32].

В сентябре 2004 г. «Мерк» отозвала Виокс с рынков всего мира на основании повышения частоты развития сердечно-сосудистой патологии среди участников исследования APPROVE, призванного подтвердить замедление роста кишечных полипов при приеме рофекоксиба [19]. Компания мотивировала свое решение тем, что APPROVE — первое из крупных исследований Виокса, в котором показано повышение сердечно-сосудистого риска при приеме рофекоксиба в сравнении с плацебо, а также существование альтернативных методов лечения. Следует отметить, что результаты анализа данных этого исследования свидетельствуют о повышенном риске осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы при приеме Виокса и у пациентов без сопутствующих факторов риска [32].

Всего к настоящему времени о повышении риска развития инфаркта миокарда и/или инсульта при приеме как минимум трех различных селективных ингибиторов ЦОГ-2 свидетельствуют результаты 5 плацебо-контролируемых исследований , в том числе вышеупомянутые VIGOR и APPROVE [33]. 16 декабря 2004 г. было приостановлено исследование АРС, в котором изучалась эффективность целекоксиба в сравнении с плацебо для предупреждения возникновения аденоматозных полипов. Основанием этому послужила повышенная частота развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, принимавших препарат по сравнению с получавшими плацебо, а также выявленный ранее подобный риск при приеме других препаратов той же группы. Риск смерти по причине заболеваний сердечно-сосудистой системы, нефатального инфаркта миокарда, инсульта и сердечной недостаточности составил 2,3 и 3,4 в группах пациентов, принимавших целекоксиб по 200 мг 2 раза в день и по 400 мг 2 раза в день соответственно [20]. Однако FDA утверждает: предварительные результаты очень похожего исследования PreSAP не демонстрируют существенно повышенного кардиоваскулярного риска. Также о его отсутствии свидетельствуют предварительные неопубликованные данные исследования применения целекоксиба у пациентов с болезнью Альцгеймера — ADAPT, которое также было приостановлено, в частности, в связи с результатами АРС. При этом полученные результаты демонстрируют отчетливое повышение риска сердечно-сосудистых осложнений при приеме напроксена в сравнении с целекоксибом и плацебо [21]. В то же время представленные в FDA результаты другого рандомизированного контролируемого исследования применения целекоксиба у пациентов с болезнью Альцгеймера демонстрируют повышение сердечно-сосудистого риска у пациентов, принимавших целекоксиб [34].

Два других исследования свидетельствуют о повышении риска при приеме вальдекоксиба в сравнении с плацебо. В рандомизированном исследовании McSPI пациенты, перенесшие операцию коронарного шунтирования, получали парекоксиб (Династат, «Пфайзер», в США не зарегистрирован) и вслед за ним вальдекоксиб (Бекстра, «Пфайзер»). У больных, принимавших вальдекоксиб, частота развития серьезных осложнений была примерно в два раза выше, чем у получавших плацебо [35]. Результаты другого рандомизированного исследования с участием пациентов в остром послеоперационном периоде после операции коронарного шунтирования, которые получали парекоксиб, а затем вальдекоксиб, продемонстрировали относительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, равный 3,7 [36].

Рис.1. Концентрация НПВП в цельной крови, при которой активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2 ингибируется на 50% [37]

Данные по безопасности эторикоксиба (Аркоксия), представленные в FDA компанией «Мерк», в том числе результаты рандомизированного, двойного слепого исследования EDGE (эторикоксиб в сравнении с диклофенаком у пациентов с остеоартрозом), продемонстрировали повышенный сердечно-сосудистый риск препарата в сравнении с напроксеном, диклофенаком и ибупрофеном. Однако, как указывается в документе, дизайн исследования EDGE и особенности исследуемой группы пациентов имеют ряд особенностей, которые могут препятствовать установлению истинных различий между эффектами эторикоксиба и диклофенака. К тому же диклофенак, как установлено недавно, проявляет селективность по отношению к ЦОГ-2 [37] (рис. 1, 2). Для критической оценки результатов EDGE потребуется анализ сердечно-сосудистого риска у пациентов из различных подгрупп [38].
Рис.2. Концентрации НПВП в цельной крови: терапевтические (ТК) и ингибирующие активность ЦОГ-2 на 80% (ИК-80) [40]

В исследовании TARGET (люмиракоксиб (Прексиже) по сравнению с напроксеном и ибупрофеном у пациентов с остеоартрозом), так же, как и в вышеописанном, не проводился плацебо-контроль и многие пациенты принимали ацетилсалициловую кислоту, а результаты TARGET не позволяют судить о роли факторов сердечно-сосудистого риска в развитии кардиоваскулярных осложнений. По итогам этого непродолжительного исследования (период наблюдения составил 1 год), риск сердечно-сосудистых осложнений при приеме люмиракоксиба был ниже, чем у ибупрофена, и выше, чем у напроксена [16].

Анализ результатов этих и других, во многом противоречивых данных, позволил сделать заключение о том, что выраженность сердечно-сосудистого риска зависит не только от степени селективности препаратов, которая очень отличается среди НПВП [37, 39, 40] (см. рис. 1, 2). Она зависит также от популяции участников исследования, дозы и длительности приема и индивидуальной реакции пациента на препарат, которая очень вариабельна [33, 41].

Действие НПВП на желудочно-кишечный тракт

Гастропатия является очень распространенным побочным эффектом НПВП. Согласно данным, полученным при эндоскопии, распространенность язв желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов с хроническим артритом, принимающих НПВП, составляет 10 — 25%. В 1997 г. в США до появления на рынке ингибиторов ЦОГ-2 по причинам, связанным с приемом НПВП, умерли 16 500 пациентов с ревматоидным артритом и остеоартрозом, то есть уровень смертности превышает таковой, связанный с бронхиальной астмой или раком шейки матки [42].

Данные большинства исследований, свидетельствующие о снижении риска развития побочных явлений при приеме селективных ингибиторов ЦОГ-2, действительно обнадеживают, однако анализ результатов исследования CLASS за 13 месяцев свидетельствует о нивелировании отличий в гастротоксичности между неселективными НПВП и целекоксибом к окончанию лечения [43]. Кроме того, назначение пациентам, получавшим целекоксиб, рофекоксиб, этодолак или эторикоксиб, ацетилсалициловой кислоты приводило к исчезновению преимущества селективных ингибиторов ЦОГ-2 в отношении снижения риска побочных действий со стороны пищеварительного тракта [38, 44-46].

Весьма неожиданными представляются данные из уже упоминавшегося источника по безопасности эторикоксиба [46]. Согласно этим данным, по профилю гастроинтестинальной безопасности эторикоксиб превосходит только напроксен, но не диклофенак или ибупрофен. Кроме того, преимущество по отношению к напроксену нивелируется при приеме препарата в максимальной дозировке 120 мг (применяется для купирования острой боли) [38].

Применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 остается оправданной мерой снижения гастротоксичности НПВП для пациентов с высоким риском развития осложнений со стороны пищеварительного тракта. Однако при необходимости одновременного приема ацетилсалициловой кислоты или наличии факторов, повышающих вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений, следует предпочесть другие способы снижения гастротоксичности НПВП [43].

Каковы уроки «проблемы коксибов»?

Обратимся к мнениям авторов публикаций и приведем наиболее интересные из них. Во-первых, история с коксибами продемонстрировала недостатки регуляторного процесса. Пре- и постлицензионные испытания рофекоксиба охватили очень большое количество пациентов, а для принятия решения регуляторным органам все равно потребовалось пять лет. Движимые необходимостью соответствовать существующим требованиям, компании проводят очень крупные исследования, такие, как TARGET, в котором в течение года участвовало 18 000 пациентов. Результаты этого исследования стали основой для получения разрешения на маркетинг нового препарата группы коксибов, но не предоставили убедительного ответа на вопрос о профиле сердечно-сосудистой безопасности люмиракоксиба [15, 16]. Во-вторых, как подчеркивают авторы уже упоминавшегося метаанализа, не следует слишком доверять теоретическим знаниям о механизмах действия лекарственных средств, а необходимо проявлять здоровый скептицизм при интерпретации данных исследований [13]. В-третьих, регуляторные органы должны пересмотреть свои процедуры, выявить и устранить факторы, препятствующие свободному доступу специалистов к достоверной информации о клинических испытаниях. Иногда, как подметили авторы, встречаются расхождения между информацией, которой оперируют регуляторные органы, и той, которая публикуется. Так, группа исследователей VIGOR со страниц печатного издания сообщала о 4-кратном повышении риска развития инфаркта миокарда [13], тогда как данные, предоставленные FDA, свидетельствуют о 5-кратном повышении [19]. Данные, поступающие в регуляторные органы, должны обрабатываться непосредственно после поступления, а решения приниматься безотлагательно [5].

ЕМЕА ограничивает применение специфических ингибиторов ЦОГ-2

27 июня 2005 г., подводя итоги обзора коксибов, начатого в октябре 2004 г., ЕМЕА рекомендовала приостановить действие разрешения на маркетинг препарата вальдекоксиб и ввести новые противопоказания и предостережения в отношении других препаратов этой группы, остающихся на рынках стран — членов ЕС [23]. 7 апреля 2005 г. ЕМЕА сообщила о том, что по итогам совместных консультаций с компанией «Пфайзер» было достигнуто соглашение о временном приостановлении применения вальдекоксиба в Европе до окончания обзора специфических ингибиторов ЦОГ-2 [24].

В ходе состоявшегося 20-23 июня 2005 г. совещания Консультативного научного комитета (СНМР) ЕМЕА было принято решение о необходимости дополнительных предостережений и противопоказаний относительно коксибов в связи с повышенным риском возникновения побочных действий со стороны сердечно-сосудистой системы при их применении. Относительно вальдекоксиба было решено, что дополнительный риск развития серьезных и потенциально смертельных осложнений (топический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонса) превышает пользу применения препарата. Приостановление действия торговой лицензии Бекстра (вальдекоксиб) будет пересмотрено в течение года. В течение этого периода «Пфайзер» получит возможность предоставить дополнительные сведения о безопасности и другие значимые данные, прежде чем СНМР сможет рассмотреть вопрос о возвращении Бекстра на рынок стран — членов ЕС.

В отношении других специфических ингибиторов ЦОГ-2 (целекоксиба, эторикоксиба, люмиракоксиба и парекоксиба) члены СНМР пришли к соглашению о том, что имеющиеся в настоящее время научные данные свидетельствуют о повышении риска развития сердечно-сосудистых побочных действий тромботической этиологии, таких, как приступы стенокардии и инсульты. СНМР подтвердило свое заключение от 17 февраля 2005 г. о наличии связи между продолжительностью и дозой применения и вероятностью возникновения указанных сердечно-сосудистых осложнений [24]. СНМР также подтвердил, что серьезные побочные действия со стороны кожи встречаются при применении и других специфических ингибиторов ЦОГ-2, но реже, чем при использовании Бекстра.

Подводя итоги обзора коксибов, СНМР рекомендовал следующие противопоказания и меры предосторожности при применении препаратов этой группы:

  • Согласно противопоказаниям к применению специфических ингибиторов ЦОГ-2 препараты этой группы не должны применяться у пациентов с установленной ишемической болезнью сердца и/или цереброваскулярными заболеваниями (перенесенный инсульт), а также у пациентов с заболеваниями периферических артерий;
  • Усиленное предостережение для врачей в отношении необходимости соблюдения осторожности при назначении специфических ингибиторов ЦОГ-2 пациентам с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений (артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сахарным диабетом и курением);
  • Учитывая связь между степенью кардиоваскулярного риска и длительностью курса лечения специфическими ингибиторами ЦОГ-2, рекомендуется назначать эти препараты в самой низкой эффективной дозе и как можно более коротким курсом.
  • Дополнительное или усиленное предостережение для врачей и пациентов в отношении возможности развития при применении специфических ингибиторов ЦОГ-2 редких, но серьезных и иногда смертельных побочных действий со стороны кожи. В большинстве случаев они развиваются в первые месяцы применения, и врачам следует помнить, что риск их появления выше у пациентов с аллергией на лекарственные средства в анамнезе.

СНМР свидетельствует, что при назначении специфических ингибиторов ЦОГ-2 в соответствии с установленными дополнительными противопоказаниями и предостережениями баланс польза/риск остается позитивным в отношении препаратов этой группы, применяемых в «целевой» популяции пациентов. В отношении всех продолжающихся испытаний специфических ингибиторов ЦОГ-2 СНМР подчеркивает важность непрерывного и тщательного мониторирования и оценки профиля сердечно-сосудистой безопасности и серьезных побочных реакций со стороны кожи.

Во время проведения обзора специфических ингибиторов ЦОГ-2 СНМР выполнялся сравнительный анализ данных о безопасности коксибов и традиционных НПВП. На основании полученных данных и в соответствии с запросом Европейской комиссии СНМР принял решение пересмотреть профиль безопасности НПВП для определения необходимости дальнейших мер. За основу будет принят обзор безопасности наиболее широко применяющихся НПВП, начатый рабочей группой Комитета по фармаконадзору [22].

Интересное замечание можно прочесть в «Вопросах и ответах относительно специфических ингибиторов ЦОГ-2», также опубликованных ЕМЕА 27 июня 2005 г. Вопрос касается того, почему ЕМЕА рекомендует приостановить маркетинг Бекстра (вальдекоксиба), но не Династата (парекоксиба). Ответ заключается в том, что, хотя парекоксиб превращается в организме в вальдекоксиб (является пролекарством), между препаратами существуют определенные отличия. Парекоксиб выпускается в форме раствора для инъекций и применяется в течение очень короткого времени, преимущественно для купирования боли в послеоперационный период. При проведении обзора специфических ингибиторов ЦОГ-2 имеющиеся данные о применении парекоксиба свидетельствуют об очень редком появлении серьезных побочных действий со стороны кожи (смертельные отсутствуют). На основании имеющихся данных СНМР считает, что польза применения парекоксиба превышает риск [25].

FDA объявило о серии изменений относительно маркетинга препаратов группы НПВП

7 апреля 2005 г. FDA сообщило о серии важных изменений, предпринятых относительно маркетинга препаратов группы НПВП, включая как селективные ингибиторы ЦОГ-2, так и рецептурные и безрецептурные неселективные НПВП. Для срочной имплементации предложенных регуляторных мер FDA планирует работать в тесном сотрудничестве с производителями [27, 29].

Вальдекоксиб

FDA обратилось к компании «Пфайзер» с предложением добровольно удалить препарат Бекстра с рынка. Компания согласилась прекратить маркетинг препарата в США на время дальнейших дискуссий с FDA.

Целекоксиб

FDA заключило, что польза применения целекоксиба у тщательно отобранных и проинформированных пациентов превышает потенциальный риск. Поэтому FDA допускает дальнейшее пребывание препарата на рынке и предлагает компании «Пфайзер» предпринять следующие меры:

  • Пересмотреть инструкцию по применению целекоксиба с тем, чтобы: инструкция по применению препарата включала специальное предостережение («black box warning») в отношении риска развития при его применении сердечно-сосудистых и желудочно-кишечных осложнений и точную информацию о контролируемых клинических исследованиях, демонстрирующих повышенный риск побочных действий со стороны сердечно-сосудистой системы при применении целекоксиба.
  • Поощрять обсуждение врачами с пациентами потенциальной пользы и риска применения целекоксиба и других подходов к лечению.
  • Рекомендовать врачам назначать препарат в самой низкой эффективной дозе и как можно более коротким курсом в соответствии с индивидуальными целями лечения.
  • Включить Руководство по лечению НПВП для пациентов в инструкцию по применению препарата. Оно предназначено для информирования пациентов о необходимости обсуждения с врачом риска и пользы применения НПВП и важности использования самых низких эффективных доз как можно более коротким курсом.
  • Выполнить обязательства по проведению продолжительного исследования для определения безопасности целекоксиба в сравнении с напроксеном и другими НПВП. FDA будет работать в сотрудничестве с компанией «Пфайзер» по разработке этого долговременного исследования и обеспечения его своевременного начала и завершения.

Неселективные НПВП

Всем спонсорам неселективных НПВП будет направлен запрос с требованием провести и представить в FDA полный обзор и анализ имеющихся данных контролируемых клинических исследований, имеющих отношение к их препарату (-ам) для дальнейшей оценки потенциально повышенного кардиоваскулярного риска.

FDA будет тесно сотрудничать со спонсорами и другими заинтересованными сторонами в целях поддержки дополнительных продолжительных контролируемых клинических исследований неселективных НПВП для дальнейшей оценки потенциально повышенного кардиоваскулярного риска.

Рецептурные неселективные НПВП

FDA обращается к производителям всех рецептурных неселективных НПВП с предложением пересмотреть инструкции по их применению с целью включения:

  • специального предостережения в отношении риска развития при их применении серьезных сердечно-сосудистых, а также серьезных и потенциально жизнеугрожающих желудочно-кишечных осложнений, связанных с применением препаратов этого класса;
  • противопоказания к использованию препаратов у пациентов, недавно перенесших операцию коронарного шунтирования;
  • руководства по лечению НПВП для пациентов.

Безрецептурные неселективные НПВП

FDA обращается к производителям безрецептурных неселективных НПВП, содержащих ибупрофен, напроксен и кетопрофен, с предложением пересмотреть инструкции по применению препаратов с целью включения в них:

  • более точной информации о потенциальном риске возникновения сердечно-сосудистых и желудочно-кишечных осложнений при их приеме;
  • рекомендаций, руководствуясь которыми, пациенты должны будут обратиться к врачу перед применением препарата;
  • строгого напоминания об ограничении дозы и продолжительности лечения в соответствии с инструкцией, если другое не предписано врачом, и
  • предупреждения о возможных реакциях со стороны кожи [27].

ЕМЕА и FDA: вопросов больше, чем ответов

Очень интересная информация представлена в меморандуме, подготовленном Управлением по новым лекарственным препаратам (OND) и Управлением по фармакоэпидемиологии и научной статистике (OPaSS) CDER. Она представляет анализ ситуации и рекомендации для FDA по проблеме кардиоваскулярного риска при применении НПВП. Относительно терминов «селективные» и «неселективные» НПВП в документе подчеркивается, что они применяются для упрощения обсуждения и сохранения преемственности, но это не означает, что FDA одобряет применение этой терминологии, поскольку селективность каждого из препаратов группы НПВП точно не установлена. Селективность, определяемая in vitro, у препаратов, традиционно относимых к той или иной группе, может совпадать. [28].

Изложенные в меморандуме выводы особенно интересны тем, что в них мы находим много вопросов, ответы на которые еще не получены: отличается ли величина риска сердечно-сосудистых осложнений при приеме селективных ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВП; имеют ли место такие случаи, когда у конкретного пациента эффективны только определенные препараты группы НПВП; имеет ли преимущество прием селективных ингибиторов ЦОГ-2 перед другими способами предупреждения кровотечений из пищеварительного тракта. Все же FDA предпочитает интерпретировать имеющиеся данные о сердечно-сосудистой безопасности НПВП как эффект всего класса. Руководствуясь этим предположением, FDA рекомендует внести предостережения относительно повышенного сердечно-сосудистого риска в инструкциивсех НПВП, равно как и рекомендацию применять эти препараты в самой низкой эффективной или ограниченной (безрецептурные) дозе и как можно более коротким или ограниченным по продолжительности (безрецептурные) курсом.

ЕМЕА также сообщает о нерешенном вопросе относительно возможного риска развития сердечно-сосудистых осложнений при приеме неселективных НПВП, но регуляторные меры распространяет только в отношении специфических ингибиторов ЦОГ-2, вводя в инструкции по применению не только предостережения, но и противопоказания. Время покажет, подход какого из регуляторных органов был более правильным и каким будет влияние на рынок этих решений.

Регуляторный процесс должен стать более эффективным, в противном случае побочные действия лекарственных средств останутся весомой причиной заболеваемости и смертности [30]. Причем, огонь критики, который обрушился на FDA в связи с его позицией по проблеме селективных ингибиторов ЦОГ-2 и на Агентство по регулированию лекарственных средств и продуктов для здравоохранения Великобритании (MHRA UK) после появления проблем с безопасностью пароксетина [31], свидетельствует в пользу того, что необходимы глобальные изменения. Для их осуществления потребуется координация усилий всех заинтересованных сторон [31].

Литература

  1. Topol E. J. Failing the public health — Rofecoxib, Merck, and the FDA. N Engl J Med. 2004 Oct 21; 351(17): 1707-9. Epub 2004 Oct 6.
  2. Drazen J. M. COX-2 inhibitors — A lesson in unexpected problems. N Engl J Med. 2005 Mar 17; 352(11): 1131-2. Epub 2005 Feb 15.
  3. Dieppe P. A., Ebrahim  S., Martin  R. M., Juni  P. Lessons from the withdrawal of rofecoxib. BMJ. 2004 Oct 16; 329(7471): 867-8.
  4. Psaty B. M., Furberg  C. D. COX-2 inhibitors — Lessons in drug safety. N Engl J Med. 2005 Mar 17; 352(11): 1133-5. Epub 2005 Feb 15.
  5. Juni P., Nartey  L., Reichenbach  S., Sterchi  R., Dieppe  P. A., Egger  M. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet. 2004 Dec 4; 364(9450): 2021-9.
  6. http://www.fda.gov//http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/COX2/default.htm
  7. Blumenthal P. D. Reflections on the WHI findings: avoiding a pill scare and taking sensible steps forward. Medscape Womens Health. 2002 Jul-Aug; 7(4): 6.
  8. Rossouw J. E., Anderson  G. L., Prentice  R. L., LaCroix  A. Z., Kooperberg  C., Stefanick  M. L., Jackson  R. D., Beresford  S. A., Howard  B. V., Johnson  K. C., Kotchen  J. M., Ockene  J.; Writing Group for the Women? s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women? s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002 Jul 17; 288(3): 321-33.
  9. http://boards.medscape.com/[email protected]@.29d44cfa
  10. Tanaka Y., Ward  S. L., Smith  W. L. Immunochemical and kinetic evidence for two different prostaglandin H-prostaglandin E isomerases in sheep vesicular gland microsomes. J Biol Chem. 1987 Jan 25; 262(3): 1374-81.
  11. McAdam B. F., Catella-Lawson F., Mardini . IA., Kapoor  S., Lawson  J. A., FitzGerald  G. A. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Jan 5; 96(1): 272-7.
  12. Bombardier C., Laine  L., Reicin  A., Shapiro  D., Burgos-Vargas R., Davis  B., Day  R., Ferraz  M. B., Hawkey  C. J., Hochberg  M. C., Kvien  T. K., Schnitzer  T. J.; VIGOR Study Group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med. 2000 Nov 23; 343(21): 1520-8, 2 p following 1528.
  13. Mukherjee D., Nissen  S. E., Topol  E. J. Risk of Cardiovascular Events Associated With Selective COX-2 Inhibitors JAMA. 2001; 286: 954-959.
  14. FitzGerald G. A. Coxibs and cardiovascular disease. N Engl J Med. 2004 Oct 21; 351(17): 1709-11. Epub 2004 Oct 6.
  15. Farkouh M. E., Kirshner  H., Harrington  R. A., Ruland  S., Verheugt  F. W., Schnitzer  T. J., Burmester  G. R., Mysler  E., Hochberg  M. C., Doherty  M., Ehrsam  E., Gitton  X., Krammer  G., Mellein  B., Gimona  A., Matchaba  P., Hawkey  C. J., Chesebro  J. H.; TARGET Study Group. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), cardiovascular outcomes: randomised controlled trial. Lancet. 2004 Aug 21; 364 (9435): 675-84.
  16. Primary Medical Review (Dr. Villalba), NDA 21-042. 1998.
  17. Cardiovascular Safety Review. Targum  S. L. NDA 21-042, S-007. 2001.
  18. Bresalier R. S., Sandler  R. S., Quan  H., Bolognese  J. A., Oxenius  B., Horgan  K., Lines  C., Riddell  R., Morton  D., Lanas  A., Konstam  M. A., Baron  J. A.; Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx (APPROVe) Trial Investigators. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med. 2005 Mar 17; 352 (11): 1092-102. Epub 2005 Feb 15.
  19. Solomon S. D., McMurray  J. J., Pfeffer  M. A., Wittes  J., Fowler  R., Finn  P., Anderson  W. F., Zauber  A., Hawk  E., Bertagnolli  M.; Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) Study Investigators. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med. 2005 Mar 17;352(11): 1071-80. Epub 2005 Feb 15.
  20. FDA Alert for practitioners Celecoxib (marketed as celebrex), available at http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/celebrex/celebrex-hcp.htm
  21. Press release. European Medicines Agency concludes action on COX-2 inhibitors. Doc. Ref. EMEA/207766/2005.
  22. Press release. European Medicines Agency statement on the suspension of use of Bextra. Doc. Ref. EMEA/121637/2005.
  23. Press release. European Medicines Agency announced regulatory action on COX-2. Doc. Ref. EMEA/62757/2005.
  24. Questions and Answers on COX-2 Inhibitors. Doc. Ref. EMEA/210745/2005.
  25. FDA Announces Series of Changes to the Class of Marketed Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs), available at http://www.clinicalstudyresults.org/bbs/topics/news/2005/NEW01171.html
  26. FDA Public Health Advisory, available at http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/COX2.htm
  27. Memorandum, available at http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/COX2/NSAIDdecisionMemo.pdf
  28. Questions and Answers on COX-2 Inhibitors. Doc. Ref. EMEA/210745/2005 corr.
  29. Pirmohamed M., James  S., Meakin  S., Green  C., Scott  A. K., Walley  T. J., Farrar  K., Park  B. K., Breckenridge  A. M. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients. BMJ. 2004 Jul 3;329(7456): 15-9.
  30. Waller P. C., Evans  S. J., Beard  K. Drug safety and regulation. BMJ. 2005 Jul 2;331(7507):4-5.
  31. Braunstein N. S. Joint Meeting... February 16, 2005, available at http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder05.html
  32. FitzGerald G. A. Joint Meeting... February 16, 2005, available at http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder05.html
  33. Protocol IQ5-97-02-001б available at http://www.fda.gov/documents/company-study_76_0.pdf.
  34. Ott E., Nussmeier  N. A., Duke  P. C., et al. Efficacy and safety of the cyclooxygenase 2 inhibitors parecoxib and valdecoxib in patients undergoing coronary artery bypass surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;125:1481-1492.
  35. Nussmeier N. A., Whelton  A. A., Brown  M. T., et al. Complications of the COX-2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after cardiac surgery. N Engl J Med 2005;352:1081-1091.
  36. FitzGerald G. A., Patrono  C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med. 2001 Aug 9;345(6): 433-42.
  37. BRIEFING PACKAGE FOR NDA 21-389 ETORICOXIB, available at www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/briefing/2005-4090B1_31_AA-FDA-Tab-T.pdf
  38. Warner T. D., Mitchell  J. A. Cyclooxygenases: new forms, new inhibitors, and lessons from the clinic. FASEB  J. 2004 May;18(7):790-804.
  39. Patrignani P., Tacconelli  S., Sciulli  M. G., Capone  M. L. New insights into COX-2 biology and inhibition. Brain Res Brain Res Rev. 2005 Apr; 48(2):352-9.
  40. Temple R. J. Joint Meeting... February 18, 2005, available at www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder05.html
  41. Wolfe M. M., Lichtenstein  D. R., Singh  G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N Engl J Med. 1999 Jun 17; 340(24):1888-99.
  42. Cryer B. Joint Meeting... February 18, 2005, available at www.emea.eu.int7.http:/ohrms/dockets/ac/cder05.html
  43. Silverstein F. E., Faich  G., Goldstein  J. L., Simon  L. S., Pincus  T., Whelton  A., Makuch  R., Eisen  G., Agrawal  N. M., Stenson  W. F., Burr  A. M., Zhao  W. W., Kent  J. D., Lefkowith  J. B., Verburg  K. M., Geis  G. S. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA. 2000 Sep 13;284(10): 1247-55.
  44. Laine L., Maller  E. S., Yu C., Quan  H., Simon  T. Ulcer formation with low-dose enteric-coated aspirin and the effect of COX-2 selective inhibition: a double-blind trial. Gastroenterology. 2004 Aug; 127(2): 395-402.
  45. Weideman R. A., Kelly  K. C., Kazi  S., Cung  A., Roberts  K. W., Smith  H. J., Sarosi  G. A., Little  B. B., Cryer  B. Risks of clinically significant upper gastrointestinal events with etodolac and naproxen: a historical cohort analysis. Gastroenterology. 2004 Nov; 127(5): 1322-8.

Источник: Аптека №501 (30) 08.08.2005.

Смотрите также