Нестероидные противовоспалительные препараты: вопросы сердечно-сосудистой безопасности

Ю. А. Карпов, Т. Ю. Куликова

Институт клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития, Москва

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — одни из самых популярных и эффективных в мире лекарственных средств, широко используемых более 40 лет для симптоматической терапии боли и воспаления, в первую очередь при патологии опорно-двигательного аппарата. Этот класс препаратов отличает уникальное сочетание обезболивающего, противовоспалительного и жаропонижающего действия. Более 30 млн жителей земного шара ежедневно используют НПВП в качестве эффективного обезболивающего средства [1, 2]. В этой ситуации вопросы безопасности НПВП имеют особое значение, поскольку эти средства применяют длительно в амбулаторной практике, часто при самолечении. Желудочно-кишечные осложнения (НПВП-гастропатия) известны давно, с самого начала их применения. В последнее время широко обсуждаются проблемы сердечно-сосудистой безопасности препаратов этого класса.

Проблема кардиоваскулярных осложнений имеет принципиальное значение для пожилых больных, испытывающих хроническую боль, связанную с заболеваниями опорно-двигательной системы, поскольку сопутствующую патологию сердечно-сосудистой системы имеет большинство из них [4]. В этом плане весьма показательна оценка частоты сопутствующих заболеваний у 13,5 тыс. жителей США в возрасте 65–89 лет, страдающих остеоартрозом. Среди этих лиц более 80% имели артериальную гипертензию, 31,3% — сахарный диабет, 38% — признаки сердечной недостаточности, 16,9% — ишемическую болезнь сердца (ИБС) и 17,3% — цереброваскулярные нарушения [3]. Таким образом, как и в отношении НПВП-гастропатии, проблема лекарственной патологии сердечно-сосудистой системы прежде всего определяется высокой коморбидностью среди пациентов, нуждающихся в длительной анальгетической терапии. При этом в реальной клинической практике следует учитывать наличие как желудочно-кишечных, так и кардиоваскулярных факторов риска, которые нередко сочетаются.

Начиная с 1990-х годов механизм действия НПВП рассматривался с точки зрения селективности ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ) — фермента, регулирующего превращение арахидоновой кислоты в простагландины, простациклин и тромбоксан A2. Были идентифицированы две основные изоформы ЦОГ — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 постоянно присутствует в большинстве тканей (хотя и в разном количестве), относится к категории структурных ферментов, регулирующих физиологические эффекты простагландинов. Напротив, ЦОГ-2 в норме практически во всех тканях не обнаруживается, однако ее уровень существенно увеличивается на фоне развития воспаления. Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из важных механизмов противовоспалительной и анальгетической активности НПВП, а ЦОГ-1 — развития нежелательных реакций. Поэтому эффективность и токсичность стандартных НПВП связывают с их низкой селективностью, т. е. способностью в одинаковой степени подавлять активность обеих изоформ ЦОГ [1].

В 1994 г. J. Vane выдвинул гипотезу, согласно которой противовоспалительное, аналгезирующее и жаропонижающее действие НПВП связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, тогда как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (нарушение кровотока в почках, поражение пищеварительного тракта по типу НПВП-индуцированной гастропатии, торможение агрегации тромбоцитов и геморрагии) связаны с подавлением активности ЦОГ-1 [6]. Это предположение стало теоретической предпосылкой для разработки новых препаратов этого класса с наибольшей избирательностью по отношению к ЦОГ-2, лечение которыми было бы высокоэффективным и в то же время максимально безопасным.

В последнее время активно обсуждается вопрос о физиологической роли ЦОГ-2. Изофермент ЦОГ-2 в высоких концентрациях присутствует в головном мозге, костях, органах женской половой системы и почках [4]. Образование этого изофермента сильно активируется в условиях воспаления. Считается, что именно ЦОГ-2 участвует в синтезе провоспалительных простагландинов, которые модулируют действие медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, брадикинина) [7], обеспечивают болевую импульсацию из очага воспаления, участвуют в управлении центром тепловой регуляции. Высокая активность ЦОГ-2 наблюдается также в раковых клетках и, соответственно, тормозит естественные процессы апоптоза [5, 8].

Одновременное угнетение ЦОГ-1 и ЦОГ-2 под воздействием неселективных НПВП способствует развитию побочных эффектов, связанных с угнетением физиологической роли ЦОГ, прежде всего гастропатий (эрозий и язв желудка) [6], что особенно актуально при необходимости регулярного и длительного приема этих препаратов. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) разработаны с целью снижения риска подобных осложнений. В 1999 г. на фармакологическом рынке появился первый представитель коксибов — целекоксиб (Целебрекс), выпущенный на рынок компанией «Pfizer» как специфический ингибитор ЦОГ-2. В это же время в клинической практике появляются и другие представители коксибов — рофекоксиб, вальдекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб. Созданию препаратов этой группы придавалось большое значение, так как к 1999 г. была документирована высокая частота осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, почек, вызванных неселективными препаратами, блокирующими физиологические эффекты ЦОГ-1. Достаточно напомнить, что к 1999 г. в США было зарегистрировано около 100 тыс. госпитализаций и 16 500 летальных исходов, обусловленных желудочно-кишечными осложнениями на фоне приема неселективных НПВП [11].

Для оценки желудочно-кишечной безопасности коксибов был проведен ряд клинических многоцентровых исследований. Однако уже в ходе исследований, которые показывали достоверно лучший желудочно-кишечный профиль безопасности, возникли подозрения относительно повышения риска развития кардиоваскулярных осложнений.

Исследование VIGOR (Vioxx Gastrointestina Outcomes Research) — двойное слепое испытание, проведенное в 301 центре 22 стран мира, включало 8076 пациентов с ревматоидным артритом и продолжалось 9 мес. Его цель — клиническая оценка желудочно-кишечных событий (гастродуоденальные перфорации или повреждения, включающие кровотечения и симптоматические гастродуоденальные язвы). Результаты исследования опубликованы в 2000 г. Пациентам было запрещено принимать ацетилсалициловую кислоту или какой-либо другой антитромбоцитарный препарат. Пациенты были разделены на две равноценные группы, получающие рофекоксиб (Вайокс) в дозе 50 мг/сут (в максимальной суточной дозе) и напроксен 500 мг 2 раза в день. Частота подтвержденных желудочно-кишечных событий 2,1 на 100 пациентолет получена в группе рофекоксиба по сравнению с частотой 4,5 в группе напроксена (p<0,001). Пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) было значительно больше среди получавших рофекоксиб, чем в группе напроксена (0,4% против 0,1%). Частота дестабилизации артериальной гипертензии в группе рофекоксиба составила 8,5% против 4% в группе напроксена. Уровень общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых причин был сходным в обеих группах. По результатам исследования был сделан вывод о лучшем желудочно-кишечном профиле безопасности рофекоксиба. При этом отмечено, что рофекоксиб в двойной дозе от рекомендованной FDA для длительного применения вызывает значительно меньший риск желудочно-кишечных осложнений, по сравнению с напроксеном, применяемым в стандартной дозировке. Кроме этого, отмечен кардиопротективный эффект напроксена, который сравнивали с эффектом аспирина [10].

Почти одновременно появились данные о результатах исследования CLASS (Celecoxib Long Term Arthritis Safety Study), которое было сходно с исследованием VIGOR по числу пациентов. 8059 больных, страдающих остеоартрозом и ревматоидным артритом, получали целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в день, что превышало терапевтическую дозу при ревматоидном артрите в 2 раза и в 4 раза при остеоартрозе, или ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в день, или диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в день. Для профилактики сердечно-сосудистых событий использовали аспирин в дозе 325 мг. Цель исследования CLASS была аналогична таковой исследования VIGOR. Длительность лечения составила 6 мес. По желудочно-кишечной безопасности целекоксиб, даже в дозах, значительно превышающих терапевтические, достоверно превосходил неселективные НПВП (0,44% по сравнению с 1,27% у ибупрофена; p=0,04; 1,40% по сравнению с 2,91% у диклофенака; p=0,02). Не получено различий по частоте сердечно-сосудистых событий у больных, принимавших целекоксиб и неселективные НПВП, независимо от приема аспирина, — 0,9% в группе целебрекса и 1% в группе НПВП. Среди пациентов, которые не получали терапии ацетилсалициловой кислотой, частота сердечно-сосудистых эпизодов также была сопоставимой: 0,5% в группе целекоксиба и 0,4% в группе НПВП [32].

Плацебо-контролируемое исследование целекоксиба ADAPT (Alzheimer’s Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) включало 2400 добровольцев, средний возраст которых составил 70 лет. Обследуемые получали терапию напроксеном 220 мг/сут или целекоксибом 200 мг 2 раза в день. В этом исследовании значительное увеличение риска кардиоваскулярных событий отмечено в группе напроксена относительно группы плацебо; в группе целекоксиба достоверных отличий от группы плацебо по этому показателю не выявлено [26].

Таким образом, в контролируемых многоцентровых клинических исследованиях однозначных доказательств повышения риска сердечно-сосудистых осложнений получено не было.

Однако в конце сентября 2004 г. фармацевтическая компания «Merck and Co» добровольно отозвала с фармацевтического рынка препарат рофекоксиб. Основанием послужили промежуточные результаты исследования APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention On Vioxx). Целью этого исследования была оценка профилактического эффекта рофекоксиба (Вайокса) в отношении рецидивов аденоматозного полипоза толстого кишечника. Теоретической предпосылкой для проведения исследования явились данные о том, ЦОГ-2 присутствует в раковых клетках кишечника, а длительный прием высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 может дать противоопухолевый эффект. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование APPROVe было проведено в 108 центрах разных стран в разных регионах мира. Включались пациенты в возрасте 40 лет и старше, у которых в течение предшествующих 12 нед при колоноскопии было проведено удаление всех (одной или более) больших аденом толстой кишки.

Исследование было остановлено 30 сентября 2004 г. за 2 мес до его запланированного окончания. Исходные характеристики групп рофекоксиба (n=1287) и плацебо (n=1300) были сопоставимы: средний возраст 59,4 года, мужчины — 62%, белокожие — 84%, принимавшие аспирин в низкой дозе — 17%, получавшие антигипертензивную терапию — 30%, имевшие высокий сердечно-сосудистый риск (анамнез симптомного атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания или наличие не менее 2 следующих факторов риска: артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии, сахарного диабета и курения) — 30 и 26% соответственно.

За время испытания (и 14 сут после его прекращения) относительный риск (ОР) тромботических событий в группе рофекоксиба по сравнению с контролем составил 1,89 (95% доверительный интервал — ДИ — 1,18–3,04), ОР для событий 2,12 (ДИ 1,2–3,74). Анализ длительного наблюдения после прекращения испытания продемонстрировал сходный сердечно-сосудистый риск по подтвержденным тромботическим событиям после рандомизации (76 случаев в группе рофекоксиба против 46 в группе плацебо; ОР 1,70; ДИ 1,18–2,46) и по конечной точке после рандомизации (59 случаев против 34 случаев соответственно; ОР 1,79; ДИ 1,17–2,73; р=0,006). Коррекция по полу, возрасту, приему аспирина, исходному сердечно-сосудистому риску не повлияла на результаты (ОР 1,72; ДИ 1,13–2,62). При этом риск инфаркта миокарда (ИМ) составил 1,94 (ДИ 1,09–3,34), риск инсульта — 2,17 (ДИ 0,98–4,80). После прекращения терапии зарегистрировано 32 события в группе рофекоксиба и 20 событий в контроле: корригированный ОР 1,41 (ДИ 0,77–2,59). После первого года наблюдения частота событий в группах была одинаковой: 9 и 8 случаев (ОР 0,92; ДИ 0,35–2,40). В целом сердечно-сосудистый риск на фоне приема рофекоксиба был выше среди участников с классическими факторами сердечно-сосудистого риска, особенно при сахарном диабете. Хотя смертельных исходов от инсульта не зарегистрировано, частота динамических нарушений мозгового кровообращения у пациентов, принимавших рофекоксиб, была в 2 раза выше, чем у принимавших плацебо. Особое удивление вызвал тот факт, что нарастание кардиоваскулярных осложнений начало выявляться только через 18 мес от начала исследования. По данным исследования APPROVe, использование рофекоксиба сопровождается повышенным риском сердечно-сосудистых тромботических событий, который сохраняется еще в течение 1 года после прекращения терапии. В заключение авторы исследования отметили, что ингибиторы ЦОГ-2 являются эффективными анальгетическими и противовоспалительными препаратами, к тому же снижающими риск развития колоректального рака, однако возможность их применения должна тщательно взвешиваться в конкретной клинической ситуации с учетом доказанного и возможного сердечно-сосудистого риска [27].

Вскоре по тем же причинам было прекращено исследование AРC (Adenоma Prevention with Celecoxib), аналогичное исследованию APPROVe, в котором было выявлено зависимое от дозы увеличение частоты кардиоваскулярных осложнений у пациентов, получавших целекоксиб (в 2,5 раза — 400 мг/сут и в 3,4 раза — 800 мг/сут), по сравнению с плацебо. Целекоксиб не был отозван с рынка, однако FDA рекомендовало использовать препарат только в низких дозах (до 200 мг) [31].

Наконец, анализ результатов клинических испытаний вальдекоксиба и лумиракоксиба также выявил умеренное нарастание риска сердечно-сосудистых осложнений на фоне лечения этими препаратами [28–30].

В международной программе MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term) [12], включившей 3 рандомизированных клинических исследования — EDGE (Etoricoxib versus Diclofenac sodium Gastrointestinal tolerability and Effectiveness, EDGE II и MEDAL), в условиях двойного слепого метода изучали ингибитор ЦОГ-2 эторикоксиб (etoricoxib) в сравнении с классическим представителем класса НПВП диклофенаком. Проведено моделирование реальной клинической практики, поскольку пациентам с факторами риска развития желудочно-кишечных осложнений рекомендовался прием ингибитора протонной помпы (ИПП), а больным с риском развития сердечно-сосудистых осложнений — аспирин в низкой дозе. MEDAL была первой долгосрочной программой, созданной для оценки безопасности в отношении тромботических событий селективного ингибитора ЦОГ-2 эторикоксиба. В течение 2002–2004 гг. в 1380 центрах 46 стран в исследование был включен 34 701 больной с остеоартрозом (72% популяции) или ревматоидным артритом (28%) в возрасте 50 лет и старше. Участников рандомизировали на терапию эторикоксибом (60–90 мг/сут; n=17 412) и диклофенаком (150 мг/сут; n=17 289). Гастропротекция ИПП строго рекомендовалась пациентам с высоким риском желудочно-кишечных осложнений (возраст старше 65 лет, анамнез желудочно-кишечных изъязвлений или кровотечений, сопутствующий прием кортикостероидов, антикоагулянтов или антитромбоцитарных препаратов). Прием низкодозового аспирина (не более 100 мг/сут) рекомендовался лицам с установленной сердечно-сосудистой или цереброваскулярной патологией, а также с сахарным диабетом. В течение исследования (в среднем 18 мес) независимым комитетом утверждались все желудочно-кишечные события. К осложненным событиям относили перфорацию, непроходимость, осложненное кровотечение, к неосложненным — неосложненные кровотечения или язву.

По результатам программы MEDAL, эторикоксиб в дозе 60 и 90 мг и диклофенак в дозе 150 мг показали одинаковую эффективность в лечении остеоартроза и ревматоидного артрита (по шкале глобальной оценки статуса заболевания IGADS). Риск развития тромботических событий на фоне приема эторикоксиба и диклофенака был сопоставим. Отношение рисков для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком составило 0,95 (ДИ 0,81–1,11). Наиболее частым тромботическим событием в обеих группах лечения был нефатальный или фатальный ИМ (0,43 события на 100 пациентолет, получавших эторикоксиб, и 0,49 событий на 100 пациентолет, получавших диклофенак. Исследование продемонстрировало значительное снижение клинически важных, прежде всего неосложненных, желудочно-кишечных нарушений при использовании селективного ингибитора ЦОГ-2 эторикоксиба по сравнению с диклофенаком. Полезный гастропротективный эффект эторикоксиба отмечен также в подгруппах больных, принимавших ИПП или низкодозовый аспирин. Кроме того, терапия ингибитором ЦОГ-2 переносилась лучше и приводила к меньшей частоте досрочного ее прекращения в отношении осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта и печени [20].

Результаты опубликованных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, суммированные в метаанализах (рис. 3), выявили риск развития кардиоваскулярных осложнений на фоне приема селективных ингибиторов ЦОГ-2. Полученные данные потребовали более детальной оценки риска кардиоваскулярных катастроф и для неселективных НПВП как класса [23]. По данным метаанализа 12 РКИ выявлено увеличение риска инфаркта миокарда для всех неселективных НПВП на (ОР) 1,19 (от 1,08 до 1,31), кроме напроксена (ОР инфаркта миокарда составил — 0.98) [15].

В 2005 г. приняты рекомендации FDA, в которых указывается, что все НПВП должны иметь в аннотациях указания на риск кардиоваскулярных событий и желудочно-кишечных кровотечений (Black box warning for NSAIDs).

Таким образом, из полученных данных следует вывод о класс-специфическом эффекте НПВП в отношении увеличения сердечно-сосудистого риска. Теоретической базой для рассмотрения этого вопроса стала гипотеза об антагонистическом воздействии на тромбоцитарно-сосудистый гомеостаз 2 продуктов ЦОГ — тромбоксана A2 и простагландина I2 (простациклина). Специфические ингибиторы ЦОГ-2, уменьшая продукцию простациклина без влияния на синтез тромбоксана A2, могут усиливать эффекты тромбоксана A2, облегчать взаимодействие тромбоцитов и нейтрофилов с сосудистой стенкой и тем самым способствовать развитию тромбозов и повышать риск кардиоваскулярных событий (рис. 1) [22].

Риск развития ИМ при назначении разных ингибиторов ЦОГ-2 по сравнению с плацебо приведен на рис. 2 [22].

Увеличение степени селективности для ЦОГ-2 ассоциируется с нарастанием кардиоваскулярного риска, а увеличение степени селективности для ЦОГ-1 — с риском желудочно-кишечных осложнений (рис. 3) [22].

Это имеет важное значение для понимания результатов клинических исследований. Например, в исследовании VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), получены данные об увеличении риска сердечно-сосудистых событий для ингибитора ЦОГ-2 — рофекоксиба в сравнении с напроксеном, чем в большей степени ингибитора ЦОГ-1. Напротив, при сравнении эторикоксиба с диклофенаком в исследовании EDGE (Etoricoxib versus Diclofenac sodium Gastrointestinal tolerability and Effectiveness), являющемся частью исследования MEDAL, получен равный уровень влияния двух препаратов на сердечно-сосудистые осложнения, поскольку данные препараты находятся на близком уровне линии селективности в отношении ингибирования ЦОГ-2 (см. рис. 3).

В последнее время показано, что добавление аспирина к неселективным НПВП и коксибам предупреждает развитие сердечно-сосудистых событий. Информация по этому поводу представлена на конгрессе EULAR (The European League Against Rheumatism — Европейская антиревматическая лига) в 2006 г. в докладе G. Singh и соавт. «Влияние дополнительного назначения аспирина на риск развития острого ИМ при лечении остеоартроза и ревматоидного артрита ингибиторами ЦОГ-2 и неселективными НПВП», основанном на анализе 2 356 885 пациентолет из базы данных California Medicaid Database. У этих пациентов зафиксировано 15 343 случаев ИМ, из которых 1233 (8%) — фатальные. У больных, которые не принимали аспирин, рофекоксиб повышал риск ИМ на 1,31, индометацин — на 1,65, мелоксикам — на 1,52, сулиндак — на 1,47, в то время как целекоксиб и ибупрофен ухудшали кардиоваскулярный прогноз в значительно меньшей степени — на 1,12 и 1,08 соответственно. В тех случаях, когда к рофекоксибу, целекоксибу, мелоксикаму и сулиндаку добавляли аспирин, регистрировалось практически полное нивелирование повышения риска ИМ под влиянием данных препаратов (1,03; 0,88; 0,53 и 0,77 соответственно). Но это нельзя отнести к ибупрофену: на фоне сочетания ибупрофена и аспирина риск ИМ увеличивался на 20% [14]. Следовательно, у лиц, нуждающихся в приеме аспирина, следует избегать назначения ибупрофена.

В дополненных рекомендациях Американской ассоциации сердца по применению НПВП (2007 г.) для устранения боли у пациентов с остеоартрозами и ревматоидным артритом рекомендуется применять препараты этого класса только при отсутствии эффекта от ацетоминофена и аспирина, а также при развитии гепатотоксичности на фоне приема высоких доз ацетоминофена. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями могут быть использованы только в рекомендуемых дозах и на максимально короткий период, необходимый для контроля болевого синдрома. Так как на фоне применения ингибиторов ЦОГ-2 возможно ухудшение почечной перфузии, задержка натрия, повышение артериального давления (АД), лечение должно проходить под контролем уровня АД и функции почек. Даже низкая степень селективности в отношении ЦОГ не исключает риска сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, все препараты класса НПВП следует назначать после взвешенной оценки баланса между пользой и риском (рис. 4) [22].

В Российской Федерации в 2009 г. был зарегистрирован препарат эторикоксиб (Аркоксиа). На сегодняшний день препарат применяется в более чем 60 странах мира. В нашей стране зарегистрированы следующие показания к его применению: симптоматическая терапия остеоартроза, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, болей и воспалительной симптоматики, связанной с острым подагрическим артритом. При остром подагрическом артрите допускается прием эторикоксиба в дозе 120 мг, но только в течение периода острой симптоматики (не более 8 дней). Доза препарата при остеоартрозе не должна превышать 60 мг, при ревматоидном артрите — до 90 мг. Эторикоксиб удобен в применении: достаточно одной дозы препарата в день, за счет чего увеличивается приверженность пациентов к лечению. Препарат не обладает антитромбоцитарным действием и может приниматься одновременно с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты, что также важно в отношении профилактики сердечно-сосудистых осложнений, особенно у пациентов старшего возраста, страдающих сочетанной патологией.

Авторитетные российские эксперты, как ревматологи, так и кардиологи, считают, что на вопрос о том, следует ли сохранять зарегистрированные в России ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, мелоксикам, нимесулид, эторикоксиб), следует ответить утвердительно. По мнению экспертов, польза от применения этих препаратов превосходит риск, связанный с кардиоваскулярными побочными эффектами [1]. Естественно, при назначении НПВП вообще и селективных ингибиторов ЦОГ-2 в частности, врач должен следовать инструкциям по применению препаратов, принимать во внимание следующие основные положения и придерживаться приведенных ниже рекомендаций:

  • Детально информировать пациентов о потенциальных кардиоваскулярных побочных эффектах НПВП и важности выполнения рекомендаций по приему.
  • Назначать НПВП с особой осторожностью пациентам, имеющим риск кардиоваскулярных осложнений.
  • При выборе препаратов иметь в виду, что некоторые НПВП (напроксен — 500 мг 2 раза в сутки) имеют более высокую кардиоваскулярную безопасность, чем другие НПВП (диклофенак, ибупрофен) [1].
  • Проводить тщательное мониторирование кардиоваскулярных осложнений (особенно АД) на протяжении всего времени приема НПВП.
  • Не превышать рекомендуемые дозы и выбирать оптимальную продолжительность лечения, поскольку нельзя исключить, что кардиоваскулярный риск повышается при длительном приеме препаратов в высоких дозах.
  • При необходимости назначать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений.
  • Учитывать другие преимущества препаратов, такие как удобство приема, меньшая частота лекарственных взаимодействий и побочных эффектов со стороны ЖКТ, которые позволят не только обеспечить эффективность лечения пациентов, но и повысить его безопасность.

Литература

  1. Насонов Е. Л., Лабезник Л. Б., Беленков Ю. Н. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: Алмаз, 2006.
  2. Brune K, Hinz B. The discovery and development of antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum 2004; 50: 2391–9.
  3. Wang; Jerry Avorn; M. Alan Brookhart. Effects of Noncardiovascular Comorbidities on Antihypertensive Use in Elderly Hypertensives.
  4. Каратаев А. Е. Возможность использования НПВП у больных с ЖКТ и кардиоваскулярными факторами риска. РМЖ. 2009; 17 (7): 495–503.
  5. Solomon SD et al. for the Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) Study Investigators. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 2005; 352: 1071–80.
  6. Simon DL, Botting RM, Hla T. Cyclooxygenase isozymes: the biology of prostaglandin synthesis and inhibition. Pharmacol Rev 2004; 56: 387–437.
  7. Warner TD, Mitchel JA. Cycloxygenase; new isoforms, new inhibitors, and new lessons from clinic. FASEB J 2004; 18: 790–804.
  8. Smith WL, DeWitt DL, Garavito RM. Cyclooxygenases: structural, cellular and molecular biology. Ann Rev Biochem 2000; 69: 145–82.
  9. Vane J. Towards a better aspirin. Nature 1994; 367: 215–6.
  10. Bombardier C, Lane L, Reicin A et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2000; 343: 1520–8.
  11. Mitchell JA, Warner TD. Cyclo-oxygenase-2: pharmacology, physiology, biochemistry and relevance to NSAID therapy. Br J Pharmacol 1999; 128: 1121–32.
  12. Fitzgerald GA, Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med 2001; 345: 433–42.
  13. Singh G, Graham D, Wang H et al. Concomitant aspirin use reduces the risk of acute myocardial infarction in users of cyclooxygenase-2 selective and some non-selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Abstr. EULAR 2006.
  14. Singh G, Graham D, Wang H et al. Risk of acute myocardial infarction with nonselective non-steroidal anti-inflammatory drugs: a meta-analysis. Arthr Res & Ther 2006; 8: R153.
  15. Fischer LM, Schlienger RG, Matter CM et al. Discontinuation of nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy and risk of acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2004; 164: 2472–6.
  16. Fischer LM, Schlienger RG, Matter CM et al. Current use of nonsteroidal anli-inflammatory drugs and the risk of acute myocardial infarction. Pharmacotherapy 2005; 25: 503–10.
  17. Hawkey CJ. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Gastroenterology 2000; 119: 521–35.
  18. Lain L. Proton pump inhibitor co-therapy with nonsteroidal anti-inflammatory drugs-nice or necessary? Rew Gastroenterol Dis 2004; 4: 33–41.
  19. Cannon C, Curtis S, FitzGerald G et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 2006; 368 (9549): 1771–81.
  20. Laine L, White W, Rostom A, Hochberg M. COX-2 Selective Inhibitors in the Treatment of Osteoarthritis. Semin Arthritis Rheum 2008; 38 (3): 165–87.
  21. Hawkey C, Svoboda P, Fiedorowicz-Fabrycy I et al. Gastroduodenal safety and tolerability of lumiracoxib compared with Ibuprofen and celecoxib in patients with osteoarthritis. J Rheumatol 2004; 31 (9): 1804–10.
  22. Elliot M. Antman AHA Scientific Statements Use of Nosteroidal Antiflammotory Drugs. Circulation 2007; 115: 1634–42.
  23. Maillard M, Burnier M. Comparative cardiovascular safety of traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Expert Opin Drug Saf 2006; 5: 83–94.
  24. http://www. clinicaltrials. gov, No. NCT00346216 ongoing PRECISION trial (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs Ibuprofen or Naproxen; which is randomizing patients with rheumatoid arthritis or osteoarthritis to celecoxib, ibuprofen, or naproxen.
  25. Насонов Е. Л. Кардиоваскулярные осложнения ингибиторов ЦОГ-2: вопросов больше, чем ответов. РМЖ. 2005; 7 (13): 386.
  26. Cardiovascular and cerebrovascular events in the randomized, controlled Alzheimer’s Disease Anti-Inflammatory Prevention Trial (ADAPT). PLoS Clin Trials. 2006.
  27. Baron JA, Sandler RS, Bresalier RS et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib: final analysis of the APPROVe trial. Lancet 2008; 372: 1756–64.
  28. Ott E, Nussmeier NA, Duke PC et al. Efficacy and safety of the cyclooxygenase 2 inhibitors parecoxib and valdecoxib in patients undergoing coronary artery bypass surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125: 1881–1492.
  29. Nussmeier NA, Whelton AA, Brown MT et al. Complications of the COX—2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after cardiac surgery. New Engl J Med 2005; 352.
  30. Topol EJ, Falk GW. A coxib a day won`t keep the doctor away. Lancet 2004; 364: 639–40.
  31. The CLASS study Silverstein et al. JAMA 2000; 2845: 1247–55.
  32. E. Silverstein. Gastrointestinal Toxicity With Celecoxib vs Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs for Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis The CLASS Study: A Randomized Controlled Trial Fred; Gerald Faich. JAMA. 2000; 284: 1247–55.

Источник: Болезни сердца и сосудов № 4, 2009.

Смотрите также