Нестероидные противовоспалительные препараты: вопросы сердечно-сосудистой безопасностиЮ. А. Карпов, Т. Ю. Куликова Институт клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития, Москва Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — одни из самых популярных и эффективных в мире лекарственных средств, широко используемых более 40 лет для симптоматической терапии боли и воспаления, в первую очередь при патологии опорно-двигательного аппарата. Этот класс препаратов отличает уникальное сочетание обезболивающего, противовоспалительного и жаропонижающего действия. Более 30 млн жителей земного шара ежедневно используют НПВП в качестве эффективного обезболивающего средства [1, 2]. В этой ситуации вопросы безопасности НПВП имеют особое значение, поскольку эти средства применяют длительно в амбулаторной практике, часто при самолечении. Желудочно-кишечные осложнения (НПВП-гастропатия) известны давно, с самого начала их применения. В последнее время широко обсуждаются проблемы сердечно-сосудистой безопасности препаратов этого класса. Проблема кардиоваскулярных осложнений имеет принципиальное значение для пожилых больных, испытывающих хроническую боль, связанную с заболеваниями опорно-двигательной системы, поскольку сопутствующую патологию сердечно-сосудистой системы имеет большинство из них [4]. В этом плане весьма показательна оценка частоты сопутствующих заболеваний у 13,5 тыс. жителей США в возрасте Начиная с В 1994 г. J. Vane выдвинул гипотезу, согласно которой противовоспалительное, аналгезирующее и жаропонижающее действие НПВП связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, тогда как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (нарушение кровотока в почках, поражение пищеварительного тракта по типу НПВП-индуцированной гастропатии, торможение агрегации тромбоцитов и геморрагии) связаны с подавлением активности ЦОГ-1 [6]. Это предположение стало теоретической предпосылкой для разработки новых препаратов этого класса с наибольшей избирательностью по отношению к ЦОГ-2, лечение которыми было бы высокоэффективным и в то же время максимально безопасным. В последнее время активно обсуждается вопрос о физиологической роли ЦОГ-2. Изофермент ЦОГ-2 в высоких концентрациях присутствует в головном мозге, костях, органах женской половой системы и почках [4]. Образование этого изофермента сильно активируется в условиях воспаления. Считается, что именно ЦОГ-2 участвует в синтезе провоспалительных простагландинов, которые модулируют действие медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, брадикинина) [7], обеспечивают болевую импульсацию из очага воспаления, участвуют в управлении центром тепловой регуляции. Высокая активность ЦОГ-2 наблюдается также в раковых клетках и, соответственно, тормозит естественные процессы апоптоза [5, 8]. Одновременное угнетение ЦОГ-1 и ЦОГ-2 под воздействием неселективных НПВП способствует развитию побочных эффектов, связанных с угнетением физиологической роли ЦОГ, прежде всего гастропатий (эрозий и язв желудка) [6], что особенно актуально при необходимости регулярного и длительного приема этих препаратов. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) разработаны с целью снижения риска подобных осложнений. В 1999 г. на фармакологическом рынке появился первый представитель коксибов — целекоксиб (Целебрекс), выпущенный на рынок компанией «Pfizer» как специфический ингибитор ЦОГ-2. В это же время в клинической практике появляются и другие представители коксибов — рофекоксиб, вальдекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб. Созданию препаратов этой группы придавалось большое значение, так как к 1999 г. была документирована высокая частота осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, почек, вызванных неселективными препаратами, блокирующими физиологические эффекты ЦОГ-1. Достаточно напомнить, что к 1999 г. в США было зарегистрировано около 100 тыс. госпитализаций и 16 500 летальных исходов, обусловленных желудочно-кишечными осложнениями на фоне приема неселективных НПВП [11]. Для оценки желудочно-кишечной безопасности коксибов был проведен ряд клинических многоцентровых исследований. Однако уже в ходе исследований, которые показывали достоверно лучший желудочно-кишечный профиль безопасности, возникли подозрения относительно повышения риска развития кардиоваскулярных осложнений. Исследование VIGOR (Vioxx Gastrointestina Outcomes Research) — двойное слепое испытание, проведенное в 301 центре 22 стран мира, включало 8076 пациентов с ревматоидным артритом и продолжалось 9 мес. Его цель — клиническая оценка желудочно-кишечных событий (гастродуоденальные перфорации или повреждения, включающие кровотечения и симптоматические гастродуоденальные язвы). Результаты исследования опубликованы в 2000 г. Пациентам было запрещено принимать ацетилсалициловую кислоту или какой-либо другой антитромбоцитарный препарат. Пациенты были разделены на две равноценные группы, получающие рофекоксиб (Вайокс) в дозе 50 мг/сут (в максимальной суточной дозе) и напроксен 500 мг 2 раза в день. Частота подтвержденных желудочно-кишечных событий 2,1 на 100 пациентолет получена в группе рофекоксиба по сравнению с частотой 4,5 в группе напроксена (p<0,001). Пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) было значительно больше среди получавших рофекоксиб, чем в группе напроксена (0,4% против 0,1%). Частота дестабилизации артериальной гипертензии в группе рофекоксиба составила 8,5% против 4% в группе напроксена. Уровень общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых причин был сходным в обеих группах. По результатам исследования был сделан вывод о лучшем желудочно-кишечном профиле безопасности рофекоксиба. При этом отмечено, что рофекоксиб в двойной дозе от рекомендованной FDA для длительного применения вызывает значительно меньший риск желудочно-кишечных осложнений, по сравнению с напроксеном, применяемым в стандартной дозировке. Кроме этого, отмечен кардиопротективный эффект напроксена, который сравнивали с эффектом аспирина [10]. Почти одновременно появились данные о результатах исследования CLASS (Celecoxib Long Term Arthritis Safety Study), которое было сходно с исследованием VIGOR по числу пациентов. 8059 больных, страдающих остеоартрозом и ревматоидным артритом, получали целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в день, что превышало терапевтическую дозу при ревматоидном артрите в 2 раза и в 4 раза при остеоартрозе, или ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в день, или диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в день. Для профилактики сердечно-сосудистых событий использовали аспирин в дозе 325 мг. Цель исследования CLASS была аналогична таковой исследования VIGOR. Длительность лечения составила 6 мес. По желудочно-кишечной безопасности целекоксиб, даже в дозах, значительно превышающих терапевтические, достоверно превосходил неселективные НПВП (0,44% по сравнению с 1,27% у ибупрофена; p=0,04; 1,40% по сравнению с 2,91% у диклофенака; p=0,02). Не получено различий по частоте сердечно-сосудистых событий у больных, принимавших целекоксиб и неселективные НПВП, независимо от приема аспирина, — 0,9% в группе целебрекса и 1% в группе НПВП. Среди пациентов, которые не получали терапии ацетилсалициловой кислотой, частота сердечно-сосудистых эпизодов также была сопоставимой: 0,5% в группе целекоксиба и 0,4% в группе НПВП [32]. Плацебо-контролируемое исследование целекоксиба ADAPT (Alzheimer’s Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) включало 2400 добровольцев, средний возраст которых составил 70 лет. Обследуемые получали терапию напроксеном 220 мг/сут или целекоксибом 200 мг 2 раза в день. В этом исследовании значительное увеличение риска кардиоваскулярных событий отмечено в группе напроксена относительно группы плацебо; в группе целекоксиба достоверных отличий от группы плацебо по этому показателю не выявлено [26]. Таким образом, в контролируемых многоцентровых клинических исследованиях однозначных доказательств повышения риска сердечно-сосудистых осложнений получено не было. Однако в конце сентября 2004 г. фармацевтическая компания «Merck and Co» добровольно отозвала с фармацевтического рынка препарат рофекоксиб. Основанием послужили промежуточные результаты исследования APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention On Vioxx). Целью этого исследования была оценка профилактического эффекта рофекоксиба (Вайокса) в отношении рецидивов аденоматозного полипоза толстого кишечника. Теоретической предпосылкой для проведения исследования явились данные о том, ЦОГ-2 присутствует в раковых клетках кишечника, а длительный прием высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 может дать противоопухолевый эффект. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование APPROVe было проведено в 108 центрах разных стран в разных регионах мира. Включались пациенты в возрасте 40 лет и старше, у которых в течение предшествующих 12 нед при колоноскопии было проведено удаление всех (одной или более) больших аденом толстой кишки. Исследование было остановлено 30 сентября 2004 г. за 2 мес до его запланированного окончания. Исходные характеристики групп рофекоксиба (n=1287) и плацебо (n=1300) были сопоставимы: средний возраст 59,4 года, мужчины — 62%, белокожие — 84%, принимавшие аспирин в низкой дозе — 17%, получавшие антигипертензивную терапию — 30%, имевшие высокий сердечно-сосудистый риск (анамнез симптомного атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания или наличие не менее 2 следующих факторов риска: артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии, сахарного диабета и курения) — 30 и 26% соответственно. За время испытания (и 14 сут после его прекращения) относительный риск (ОР) тромботических событий в группе рофекоксиба по сравнению с контролем составил 1,89 (95% доверительный интервал — ДИ — Вскоре по тем же причинам было прекращено исследование AРC (Adenоma Prevention with Celecoxib), аналогичное исследованию APPROVe, в котором было выявлено зависимое от дозы увеличение частоты кардиоваскулярных осложнений у пациентов, получавших целекоксиб (в 2,5 раза — 400 мг/сут и в 3,4 раза — 800 мг/сут), по сравнению с плацебо. Целекоксиб не был отозван с рынка, однако FDA рекомендовало использовать препарат только в низких дозах (до 200 мг) [31]. Наконец, анализ результатов клинических испытаний вальдекоксиба и лумиракоксиба также выявил умеренное нарастание риска сердечно-сосудистых осложнений на фоне лечения этими препаратами В международной программе MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term) [12], включившей 3 рандомизированных клинических исследования — EDGE (Etoricoxib versus Diclofenac sodium Gastrointestinal tolerability and Effectiveness, EDGE II и MEDAL), в условиях двойного слепого метода изучали ингибитор ЦОГ-2 эторикоксиб (etoricoxib) в сравнении с классическим представителем класса НПВП диклофенаком. Проведено моделирование реальной клинической практики, поскольку пациентам с факторами риска развития желудочно-кишечных осложнений рекомендовался прием ингибитора протонной помпы (ИПП), а больным с риском развития сердечно-сосудистых осложнений — аспирин в низкой дозе. MEDAL была первой долгосрочной программой, созданной для оценки безопасности в отношении тромботических событий селективного ингибитора ЦОГ-2 эторикоксиба. В течение По результатам программы MEDAL, эторикоксиб в дозе 60 и 90 мг и диклофенак в дозе 150 мг показали одинаковую эффективность в лечении остеоартроза и ревматоидного артрита (по шкале глобальной оценки статуса заболевания IGADS). Риск развития тромботических событий на фоне приема эторикоксиба и диклофенака был сопоставим. Отношение рисков для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком составило 0,95 (ДИ Результаты опубликованных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, суммированные в метаанализах (рис. 3), выявили риск развития кардиоваскулярных осложнений на фоне приема селективных ингибиторов ЦОГ-2. Полученные данные потребовали более детальной оценки риска кардиоваскулярных катастроф и для неселективных НПВП как класса [23]. По данным метаанализа 12 РКИ выявлено увеличение риска инфаркта миокарда для всех неселективных НПВП на (ОР) 1,19 (от 1,08 до 1,31), кроме напроксена (ОР инфаркта миокарда составил — 0.98) [15]. В 2005 г. приняты рекомендации FDA, в которых указывается, что все НПВП должны иметь в аннотациях указания на риск кардиоваскулярных событий и желудочно-кишечных кровотечений (Black box warning for NSAIDs). Таким образом, из полученных данных следует вывод о класс-специфическом эффекте НПВП в отношении увеличения сердечно-сосудистого риска. Теоретической базой для рассмотрения этого вопроса стала гипотеза об антагонистическом воздействии на тромбоцитарно-сосудистый гомеостаз 2 продуктов ЦОГ — тромбоксана A2 и простагландина I2 (простациклина). Специфические ингибиторы ЦОГ-2, уменьшая продукцию простациклина без влияния на синтез тромбоксана A2, могут усиливать эффекты тромбоксана A2, облегчать взаимодействие тромбоцитов и нейтрофилов с сосудистой стенкой и тем самым способствовать развитию тромбозов и повышать риск кардиоваскулярных событий (рис. 1) [22]. Риск развития ИМ при назначении разных ингибиторов ЦОГ-2 по сравнению с плацебо приведен на рис. 2 [22]. Увеличение степени селективности для ЦОГ-2 ассоциируется с нарастанием кардиоваскулярного риска, а увеличение степени селективности для ЦОГ-1 — с риском желудочно-кишечных осложнений (рис. 3) [22]. Это имеет важное значение для понимания результатов клинических исследований. Например, в исследовании VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), получены данные об увеличении риска сердечно-сосудистых событий для ингибитора ЦОГ-2 — рофекоксиба в сравнении с напроксеном, чем в большей степени ингибитора ЦОГ-1. Напротив, при сравнении эторикоксиба с диклофенаком в исследовании EDGE (Etoricoxib versus Diclofenac sodium Gastrointestinal tolerability and Effectiveness), являющемся частью исследования MEDAL, получен равный уровень влияния двух препаратов на сердечно-сосудистые осложнения, поскольку данные препараты находятся на близком уровне линии селективности в отношении ингибирования ЦОГ-2 (см. рис. 3). В последнее время показано, что добавление аспирина к неселективным НПВП и коксибам предупреждает развитие сердечно-сосудистых событий. Информация по этому поводу представлена на конгрессе EULAR (The European League Against Rheumatism — Европейская антиревматическая лига) в 2006 г. в докладе G. Singh и соавт. «Влияние дополнительного назначения аспирина на риск развития острого ИМ при лечении остеоартроза и ревматоидного артрита ингибиторами ЦОГ-2 и неселективными НПВП», основанном на анализе 2 356 885 пациентолет из базы данных California Medicaid Database. У этих пациентов зафиксировано 15 343 случаев ИМ, из которых 1233 (8%) — фатальные. У больных, которые не принимали аспирин, рофекоксиб повышал риск ИМ на 1,31, индометацин — на 1,65, мелоксикам — на 1,52, сулиндак — на 1,47, в то время как целекоксиб и ибупрофен ухудшали кардиоваскулярный прогноз в значительно меньшей степени — на 1,12 и 1,08 соответственно. В тех случаях, когда к рофекоксибу, целекоксибу, мелоксикаму и сулиндаку добавляли аспирин, регистрировалось практически полное нивелирование повышения риска ИМ под влиянием данных препаратов (1,03; 0,88; 0,53 и 0,77 соответственно). Но это нельзя отнести к ибупрофену: на фоне сочетания ибупрофена и аспирина риск ИМ увеличивался на 20% [14]. Следовательно, у лиц, нуждающихся в приеме аспирина, следует избегать назначения ибупрофена. В дополненных рекомендациях Американской ассоциации сердца по применению НПВП (2007 г.) для устранения боли у пациентов с остеоартрозами и ревматоидным артритом рекомендуется применять препараты этого класса только при отсутствии эффекта от ацетоминофена и аспирина, а также при развитии гепатотоксичности на фоне приема высоких доз ацетоминофена. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями могут быть использованы только в рекомендуемых дозах и на максимально короткий период, необходимый для контроля болевого синдрома. Так как на фоне применения ингибиторов ЦОГ-2 возможно ухудшение почечной перфузии, задержка натрия, повышение артериального давления (АД), лечение должно проходить под контролем уровня АД и функции почек. Даже низкая степень селективности в отношении ЦОГ не исключает риска сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, все препараты класса НПВП следует назначать после взвешенной оценки баланса между пользой и риском (рис. 4) [22]. В Российской Федерации в 2009 г. был зарегистрирован препарат эторикоксиб (Аркоксиа). На сегодняшний день препарат применяется в более чем 60 странах мира. В нашей стране зарегистрированы следующие показания к его применению: симптоматическая терапия остеоартроза, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, болей и воспалительной симптоматики, связанной с острым подагрическим артритом. При остром подагрическом артрите допускается прием эторикоксиба в дозе 120 мг, но только в течение периода острой симптоматики (не более 8 дней). Доза препарата при остеоартрозе не должна превышать 60 мг, при ревматоидном артрите — до 90 мг. Эторикоксиб удобен в применении: достаточно одной дозы препарата в день, за счет чего увеличивается приверженность пациентов к лечению. Препарат не обладает антитромбоцитарным действием и может приниматься одновременно с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты, что также важно в отношении профилактики сердечно-сосудистых осложнений, особенно у пациентов старшего возраста, страдающих сочетанной патологией. Авторитетные российские эксперты, как ревматологи, так и кардиологи, считают, что на вопрос о том, следует ли сохранять зарегистрированные в России ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, мелоксикам, нимесулид, эторикоксиб), следует ответить утвердительно. По мнению экспертов, польза от применения этих препаратов превосходит риск, связанный с кардиоваскулярными побочными эффектами [1]. Естественно, при назначении НПВП вообще и селективных ингибиторов ЦОГ-2 в частности, врач должен следовать инструкциям по применению препаратов, принимать во внимание следующие основные положения и придерживаться приведенных ниже рекомендаций:
Литература
Источник: Болезни сердца и сосудов № 4, 2009. Смотрите также |