Новые способы введения лекарственных препаратов при лечении хронического болевого синдрома

Л.П.Ананьева, Институт ревматологии РАМН, Москва

По данным популяционных исследований около 50% населения, особенно пожилого возраста, страдают хроническими или персистирующими болевыми синдромами. Главной целью терапии хронической боли является уменьшении страданий и интенсивности болевых ощущений. Главная роль в подавлении умеренной и сильной боли отводится лекарственной терапии, которая служит ключом к улучшению качества жизни.

Опиоидные аналгетики

Для лечения сильной боли, уменьшения ее сенсорного и эмоционального компонентов, ведущими являются опиоидные аналгетики. Опиои-ды могут назначаться при травматической и послеоперационной болях, хронической онкологической боли и, при определенных обстоятельствах, для лечения тяжелой хронической неонкологической боли.

Опиоиды взаимодействуют с одним или несколькими подтипами опиоидных рецепторов, т.е. mu, delta и kappa на супраспинальном, спи-нальном и периферическом уровнях, вызывая аналгезию и множество других эффектов. Опиоиды действуют путем пресинаптического торможения выработки нейротрансмиттеров окончаниями С-волокон, постсинап-тического подавления вызванной активности в ноцицептивных путях или снятия торможения остальных звеньев регуляции ноцицептивной импульсации. Супраспинальное действие опиоидов характеризуется в усилении передачи нисходящего торможения спинальной ноцицептивной проводимости. Опиоидные аналгетики могут быть полными агонистами специфических опиоидных рецепторов, а именно мю-рецепторов, смешанными агонист-антагонистами с противоположными эффектами на определенные подтипы рецепторов, или частичными мю-агонистами. Опиоиды обладают способностью вызывать физическую и психическую зависимость и являются предметом нелегальной торговли. Поэтому они являются объектом контроля, предполагающего юридическую ответственность врачей и фармакологов. Безопасное их ис-пользование требует знаний доступных препаратов, соответствующих показаний к применению, лекарственных форм и путей введения, а также возможных побочных эффектов и методов их профилактики и лечения.

Опиоидный анальгетик, применяемый для терапии хронической боли, должен иметь хорошую переносимость, не вызывать сильной седации и не подавлять жизненно важные функции, допускать комбинированное лечение и медленно выводиться из организма. Важным моментом применения опиоидов является систематичность назначения с целью достижения максимально эффективной концентрации препарата в крови. Большое значение имеет соблюдение четкого временного графика введения лекарства (по часам). Опиоиды для лечения хронической боли не желательно назначать в инъекциях. Если у пациента нет рвоты, эффективность аналгетиков для приема внутрь не ниже инъекционных. Инъекции не только осложняют общую курацию, но и усиливают «роль больного», усугубляя возможности манипуляций во взаимоотношениях.

Систем для трансдермальной доставки лекарственных средств

В последние годы возможности лечения хронического болевого синдрома расширились благодаря разработке новых способов введения препаратов. Одним из таких новшеств явилось внедрение в практику систем для трансдермальной доставки лекарственных средств, которые имеют ряд преимуществ по сравнению с парентеральным и пероральным путями введения.

Трансдермальная система (ТДС| представляет собой пластырь для доставки лекарственного препарата через кожу. В этой системе действующий препарат заключен с полимерную матрицу, которая располагается в прилипающем к коже слое. За счет пассивной диффузии через верхние слои кожи активный компонент попадает в ток крови и доставляется к рецепторам мишеням. Технология пластыря- матрицы обеспечивает постоянное, медленное высвобождение опиоида в системный кровоток.

Доставка препарата через кожу имеет два больших достоинства по сравнению с пероральным применением: удается избежать как вариабельности абсорбции через желудочно-кишечный тракт, так и печеночного метаболизма «первого прохождения». Постепенное и медленное высвобождение активного вещества обеспечивает увеличение времени его действия и увеличение интервала между приемами.

Недавно в арсенале средств лечения боли появилась новая ТДС, имеющая название «Транстек». Она представляет собой комбинацию известного и эффективного опиоидно-го анальгетика бупренорфина и прогрессивной технологии — трансдермального пластыря, имеющего специальный матричный дизайн. До последнего времени клиническое использование бупренорфина было ограничено только парентеральным и сублингвальным путем введения в организм, т.к. биодоступность препарата при пероральном применении очень низка (из-за высокой степени метаболизма «первого прохода»). Физико-химические свойства бупренорфина — высокая липофильность, подходящая точка плавления и низкий молекулярный вес, — а также его высокий анальгетический потенциал сделали его подходящим кандидатом для трансдермального пути введения. Принципиально новая матричная система пластыря обеспечивает контролируемый медленный выход определенного количества бупренорфина в циркуляторное русло. Потенциал бупренорфина достаточен, чтобы компенсировать медленную диффузию из кожи в кровь.

Бупренорфин — сильный опиоид-ный анальгетик, который используется в клинической практике свыше 20 лет. Бупренорфин показан для лечения боли с интенсивностью от среднетяжелой до тяжелой, и, в соответствии с трехступенчатой анальгетической лестницей, принятой ВОЗ, относится к анальгетикам третьей ступени (хотя ряд исследователей считают, что он занимает промежуточное положение между второй и третьей ступенью). По механизму действия он является «частичным агонистом» ц-опиоидных и антагонистом к-опиоидных рецепторов в ЦНС и в периферических тканях. Как процесс связывания с мю-рецептором, так и процесс отрыва от ц-рецептора происходят медленно; в связи с этим, для бупренорфина характерен продолжительный временной интервал между введением и началом действия, но в то же время, он имеет большую продолжительность действия.

Значительный интерес к бупренорфину объясняется именно тем, что этот препарат обладает высокой степенью связываемости и медленной диссоциацией на [х-рецепторе. Эти особенности создают биологическую и теоретическую базу для разработки бупренорфина, как безопасного, клинически значимого анальгетика для терапии средне-сильной боли и могут привести к разработке альтернативы для терапии опиоидной зависимости. В отличие от морфина бупренорфин не индуцирует снижение содержания опиоидных рецепторов на поверхности клетки, что обуславливает снижение вероятности развития толерантности.

Бупренорфин оказывает дозозависимое анальгезирующее действие, при этом он примерно в 25-50 раз мощнее, чем морфин в эквивалентной дозе. Концентрация бупренорфина в плазме, которая требуется для купирования среднетяжелой и тяжелой боли, составляет 100-500 пг/мл. В печени бупренорфин связывается с глюкуроновой кислотой и окисляется до N-деалкилбупренорфина (норбупренорфина) в ходе реакции, медиируемой цитохромом Р450 (CYP) ЗА4. Бупренорфин также мета-болизируется с образованием конъюгатов с глюкуроновой кислотой (глюкуронидов), которые могут подвергаться гидролизу в тонкой кишке с образованием бупренорфина, который затем реабсорбируется через кишечно-печеночный кровоток . Две трети введенной дозы бупренорфина выделяется в кал, а одна треть выделяется в мочу. Важно, что бупренорфин характеризуется малой степенью воздействия на сердечно-сосудистую систему, редко вызывает физическую зависимость, обладает слабым и отсроченным синдромом отмены, не имеет психотоксичности и оказывает эффект плато на дыхательную депрессию.

Транстек — это тонкий, прямоугольный полимерный пластырь, который просто наклеивается на кожу. В отличие от используемых в настоящее время тТДС (например, «резервуарных» пластырей), бупренорфиновый пластырь не имеет диффузионную регулирующую мембрану. В Транстеке бупренорфин введен в адгезивный матрикс слоя, который непосредственно контактирует с кожей. Равномерное распределение бупренорфина в полимерном матриксе обеспечивает его постоянное и стабильное попадание в организм в течение 3 дней и исключает неконтролированный выход активной субстанции из пластыря в результате нарушения его целостности.

Имеются три дозировки бупренор-финовой ТДС системы. Активная субстанция контролированно поступает в организм пациента в течение 72 часов со скоростью 35, 52,5 и 70 мкг/час, что соответствует суточной дозе 0,8 мг, 1,2 мг и 1,6 мг бупренорфина соответственно. Фармакокинетические исследования свидетельствуют о линейной прогрессии активности всех трех дозировок Транстека .При удалении пластыря происходит быстрое снижение уровня бупренорфина в плазме крови. При однократном наложении пластыря плазменные концентрации бупренорфина достигают минимального анальгетического порога 100 пг/мл в течение от 11-13 часов (форма Транстек 70 мкг/час) до 21-30 часов (форма Транстек 35 мкг/час). После этого концентрации в плазме продолжали возрастать и достигали максимума (Стах), равного 305 и 624 пг/мл приблизительно через 60 часов, а затем сохранялись на уровне более 100 пг/мл до окончания 72-часового периода аппликации пластыря. Постоянный уровень в плазме достигается после третьего наложения пластыря.

Трансдермальный бупренорфин предназначен для купирования среднетяжелого и тяжелого болевого синдрома у онкологических пациентов, а также тяжелой боли другого генеза, которую не удается купировать с помощью неопиоидных анальгетиков. Транстек не должен применяться для лечения острой или эпизодической боли.

В ходе клинических испытаний было установлено, что более чем у одной трети пациентов с хроническим болевым синдромом, получавших трансдермальный бупренорфин, удавалось добиться, по крайней мере, удовлетворительной анальгезии при минимальной потребности в средствах «скорой помощи» (< 0,2 мг/сутки бупренорфина сублингвально). Кроме того, была подтверждена клиническая эффективность трансдермшьного бупренорфина у пациентов с тяжелым и очень тяжелым болевым синдромом, которых безуспешно лечили слабыми опиоидами или морфином.

В результате трех проведенных двойных-слепых исследований было показано, что после приклеивания бупренорфиновой ТДС пациенты смогли снизить суточную дозировку сублингвальных таблеток с бупренорфином на 50-70%. Пациенты, которые получали «активную» ТДС, сообщили о снижении интенсивности боли, при этом более 50% пациентов, получавших Транстек в дозе 70 мкг/час, имели хорошее или полное обезболивание. Пациенты, которые получали активную терапию, имели большую длительность сна, не прерываемого болью. Проспективное исследование было проведено для оценки длительной анальгетической эффективности и переносимости пластыря в ежедневной практике (239 пациентов). Оценивался только малый бупренорфиновый пластырь (35 мкг/час). Длительность периода исследования была 4,7 месяцев в среднем, но в некоторых случаях длительность была более 2 лет. 90% пациентов сообщили, что степень обезболивания у них была удовлетворительной или хорошей. По 4 бальной шкале ВАШ 42,3% имели хорошее и полное обезболивание и 47,7% — удовлетворительное. Более половины пациентов использовали только Транстек без какого-либо дополнительного обезболивания или принимали дополнительно одну сублингвальную таблетку бупренорфина. 94.6% пациентов оценили Транстек как удобный и легко применяемый пластырь. Число побочных реакций в целом было низким, что дополнительно влияло на комплаентность больных и улучшало показатели качества жизни.

Трансдермальный бупренорфин обычно хорошо переносится, а побочные явления, отмечавшиеся в ходе клинических испытаний, по тяжести, как правило, оценивались как нетяжелые или среднетяжелые. Системные побочные реакции выявляются примерно 40% пациентов, леченых бупренорфиновой ТДС. В основном это тошнота, рвота и головокружение. Это типичные побочные реакции опиоидных анальгетиков. Однако, в отличие от других опиоидных анальгетиков, частота возникновения запоров на фоне терапии Транстеком была очень низкой (5,5%). Наиболее часто отмечавшиеся побочные явления, которые были зарегистрированы в ходе трех плацебо — контролированных исследований, представлены на рисунке.

Анализ рандомизированных испытаний показал, что 65 % явлений расценивались как нетяжелые или среднетяжелые по интенсивности, а 24,4% — как тяжелые (совокупные данные ). В ходе длительного наблюдательного исследования эти побочные явления были расценены как нетяжелые или среднетяжелые в 48,7% случаев, и как тяжелые — в 44% случаев. Подавление дыхательной функции при применении бупренорфина регистрировалось нечасто, и лишь изредка оно было клинически значимым; несмотря на это, лечение бупренорфином противопоказано пациентам с тяжелыми заболеваниями органов дыхания.

При применении трансдермально-го бупренорфина была отмечена низкая частота прекращения применения препарата из-за побочных явлений. В ходе 15-дневного периода проведения терапии 10,8% пациентов прекратили применение препарата из-за побочных явлений. Частота местных побочных явлений в ходе длительного наблюдательного исследования была низкой (10,5% пациентов); при этом отмечались: эритема (11,3% от общего числа побочных явлений), зуд (9,2%), экзантема (7,5%) и отек (1,3%). В плацебо-контролируемых исследованиях 2,4 — 4,9% пациентов, применявших бупренорфин по 35-70 мкг/час, и 2,6% пациентов, применявших плацебо, прекратили применение препарата из-за тяжелой эритемы и зуда.

Поскольку бупренорфин метаболизируется посредством реакции, опосредованной CYP3A4, при одновременном введении лекарственных средств, которые ингибируют или индуцируют данный фермент, действие бупренорфина может усиливаться или ослабевать. Одновременное введение с ингибиторами моноаминоксидазы, с другими опиоидами, анестетиками, снотворными средствами, седативными средствами, антидепрессантами или нейролептиками может потенцировать подавление бупренорфином функции ЦНС. Кроме того, воздействие бупренорфина на ЦНС может усиливаться при одновременном введении алкоголя.

После прекращения терапии бупренорфином могут возникать симптомы отмены. Выраженность симптомов отмены, связанных с бупренорфином, обычно достигает максимума в течение примерно 2 недель, причем симптомы отмены после применения бупренорфина как правило менее выражены, чем симптомы отмены после терапии морфином. Кроме того, вероятность развития лекарственной зависимости или толерантности (привыкания с ослаблением эффективности) после кратковременной или длительной терапии бупренорфином обычно бывает ниже, чем при применении других опиоидов.

Заключение

Трансдермальные системы дают возможность поддерживать постоянный уровень препарата в сыворотке крови в течение относительно длительного периода времени, что особенно важно в терапии хронической боли. Разработка трансдермальных пластырей является не только преимуществом для врача, т.к. он получает новый способ терапии больного, но и сам больной из-за большей независимости от обслуживающего персонала, получает определенное улучшение качества жизни, значительную свободу действий и передвижения, Также хорошо известно, что использование ТТС особенно удобно больным с нарушением глотания пищи, с проблемами с ЖКТ или с предшествующей тошнотой и рвотой. Трансдермальное введение позволяет избегать инъекций, просто в употреблении, что повышает переносимость и гомплаентность препарата больным. Основными выгодными отличиями Транстека являются его высокая анальгетическая активность, простота в использовании и длительная активность (72 часа), что определенно позволит улучшить качество жизни больным, страдающим средне выраженной и сильной болью.

Смотрите также

• Применение ТТС бупренорфина (Транстек) в клинической практике — пострегистрационное исследование у 13 179 больных
  Norbert Griessinger, Reinhard Sittl and Rudolf Likar