Парацетамол/трамадол (Залдиар) – новый перспективный комбинированный ненаркотический анальгетикОсипова Н.А. Совершенствование и поиск новых средств лечения боли – одна из наиболее актуальных проблем современной медицины, несмотря на обилие уже существующих разнообразных анальгетических препаратов. Это объясняется тем, что всем известным анальгетикам разных фармакологических групп наряду с основным – обезболивающим действием присущи определенные побочные свойства, нередко создающие противопоказания и ограничения к их назначению пациентам. По характеру, количеству, выраженности и частоте побочных эффектов (ПЭ) анальгетические препараты (АП) разных фармакологических групп значительно отличаются друг от друга, поэтому выбор АП для назначения пациенту зависит не только от специфики боли, но и от особенностей организма больного, которые могут увеличивать вероятность ПЭ и связанных с ними осложнений. Существующие АП следует классифицировать не только в зависимости от механизма их действия, но и с учетом медико-социального фактора, имеющего решающее значение в доступности для пациентов ряда АП, способных вызвать лекарственную зависимость и находящихся под специальным контролем [2,11]. В этом аспекте важно делить АП на неопиоидные (неконтролируемые) и опиоидные, медицинское применение которых сопряжено с соблюдением специальных мер по учету, назначению, выписыванию, передаче, уничтожению и др. в соответствии с существующими законодательными актами и приказами МЗ и СР РФ. Назначение и работу с наркотиками могут осуществлять только специально подготовленные лица, список которых утверждается администрацией лечебного учреждения. Эта сложная система контроля за медицинским использованием опиоидных АП часто служит препятствием к своевременному началу терапии и назначению опиоидов в эффективных дозах. Вместе с тем класс опиоидных АП неоднороден как по механизмам взаимодействия разных групп опиоидов с рецепторами эндогенной опиоидной системы, так и по наркогенному потенциалу, т.е. способности вызывать наркотическую зависимость [10,23]. Так, к группе агонистов опиоидных m-рецепторов, наряду с традиционными наркотиками (морфин, тримеперидин/промедол, фентанил, пиритрамид/дипидолор, просидол и др.) относится также трамадол гидрохлорид (Трамал), у которого свойство зависимости, как и другие опасные ПЭ истинных наркотиков (депрессия дыхания, сознания, кровообращения), не выражено, поэтому он относится не к наркотическим, а к сильнодействующим средствам, выписывание которых производится на рецептурном бланке формы № 148/1у–88 (это делает его более доступным для пациентов АП по сравнению с наркотическими опиоидами) [23]. В то же время трамадол менее доступен, чем безрецептурные АП, свободно продаваемые в аптеках, и АП, выписываемые врачом на обычном рецептурном бланке. Проблему доступности АП для пациентов, страдающих умеренной и сильной болью разного генеза, в нашей стране нельзя считать решенной. Согласно схеме фармакотерапии, предложенной Всемирной Организацией Здравоохранения [5,24], широко доступные неопиоидные АП (парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты – НПВП) достаточны для устранения только слабой боли; при боли средней интенсивности показаны опиоиды, обладающие умеренным анальгетическим потенциалом (кодеин, трамадол), а при сильной боли – сильные опиоиды (морфин, бупренорфин, фентанил). Как было показано выше, усложненная система контроля за медицинским назначением и использованием наркотических АП (включая кодеин) в России служит препятствием к адекватной опиоидной терапии сильной боли даже у онкологических больных [12], а при широко распространенных в разных областях медицины неонкологических хронических болевых синдромах наркотики не применяются совсем. Более доступным в этих случаях является ненаркотический опиоид трамадол, способный устранять умеренную (но не сильную) боль, что сопровождается побочными эффектами (тошнота, седация, головокружение и др.) примерно у половины пациентов [3,9,10]. Из сказанного следует, что многие пациенты с болью от умеренной до сильной остаются без полноценного обезболивания из-за ограниченной доступности опиоидных АП. Как показывает практика, результатом этого является самолечение большими дозами неопиоидных АП (НПВП, парацетамол, метамизол), которое ввиду недостаточного анальгетического потенциала этих препаратов не приводит к облегчению боли, но вызывает разнообразные побочные эффекты и осложнения. Побочные эффекты неопиоидных АП общеизвестны. Для НПВП – это гастротоксическое (раздражение и эрозирование слизистой, опасность кровотечения), нефротоксическое (снижение кровотока и диуреза) действие, снижение гемостатического потенциала за счет дезагрегирующего действия на тромбоциты [4,23], индивидуальная непереносимость и др. Эти препараты эффективны при болях воспалительного характера в неврологии, ревматологии, травматологии и др., но противопоказаны при многих сопутствующих заболеваниях: язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, болезнях почек с признаками нарушения их функции, бронхиальной астме, тромбоцитопении и склонности к повышенной кровоточивости другого генеза. Метамизол сопоставим по эффективности с НПВП, но в значительных дозах (более 2 г/сут.) может приводить к нарушению функции почек, в редких случаях к агранулоцитозу [1,4]. Парацетамол относится к рекомендуемым ВОЗ образцовым неопиоидным АП, отличается хорошей переносимостью, имеет ограничение к применению в основном только у пациентов с нарушением функции печени [23]. Для фармакотерапии боли в разных областях медицины, особенно в повседневной амбулаторной практике, необходимы доступные АП с хорошим соотношением «эффективность/переносимость». Лечение слабой боли не представляет серьезной проблемы, она может быть купирована путем монотерапии одним из легко доступных неопиоидных анальгетиков (парацетамол, НПВП, метамизол), назначаемых с учетом индивидуальных особенностей пациента. При боли от умеренной до сильной задача усложняется ввиду необходимости подключения опиоидного АП, который должен быть выписан врачом на бланке для сильнодействующих или наркотических средств с последующей процедурой соответствующего оформления рецепта, требующей времени. Кроме того, монотерапия любым опиоидом в эффективной анальгетической дозе нередко сопряжена со свойственными этим АП неприятными побочными эффектами, нарушающими качество жизни пациента (сонливость, тошнота/рвота, запоры, головокружение и др.) и требующими дополнительной корригирующей терапии (противорвотные, слабительные). Эти побочные эффекты могут проявляться и при лечении наиболее «мягким» опиоидом трамадолом. В связи с этим на современном этапе большинство исследователей и специалистов не используют опиоидную монотерапию и придерживаются тактики комбинации опиоидного анальгетика с неопиоидными анальгетическими и адъювантными средствами, что позволяет уменьшить дозу и побочные эффекты опиоида [8,10,23]. В этом аспекте для широкой врачебной практики представляет интерес новый анальгетик Залдиар («Грюненталь», Германия), содержащий комбинацию в фиксированной дозе неопиоидного АП парацетамола (325 мг) и опиоида трамадола (37,5 мг) в одной таблетке. Характеристика препарата ЗалдиарОба компонента Залдиара представлены хорошо известными АП центрального действия. Анальгетический эффект трамадола обусловлен двойным – опиоидным и неопиоидным механизмом центрального действия: связыванием с опиоидными m-рецепторами, а также ингибированием обратного захвата норэпинефрина и серотонина в структурах ЦНС [15,17]. Таким образом, Залдиар обладает мультимодальным центральным анальгетическим эффектом за счет дополняющих друг друга разных механизмов действия двух АП в одной таблетке. Согласно новейшим данным механизм действия парацетамола связывают с ингибированием циклооксигеназы и продукции простагландинов на уровне сегментарных структур спинного мозга [14]. В эксперименте установлено также ингибирующее влияние парацетамола на продукцию центральных нейротрансмиттеров боли – глутамата и оксида азота [19]. Согласно фармакокинетическим характеристикам Залдиара, представленным его создателем – Grunenthal GmbH (Германия), оба компонента препарата отличаются высокой биодоступностью при приеме внутрь – до 90% при связывании с белками сыворотки. Время максимального эффекта парацетамола составляет 0,5–1 ч, трамадола – 2 ч. Время полувыведения парацетамола – 2 ч, трамадола – 6 ч. 90% парацетамола метаболизируется в печени, 60% трамадола метаболизируется, 30% выводится через почки. В Залдиаре выгодно используются различия во времени начала и продолжительности действия обоих компонентов. Благодаря парацетамолу действие начинается быстро и далее пролонгируется и усиливается трамадолом [17]. Экспериментальные и клинические исследования показали, что комбинация трамадола и парацетамола приводит к повышению болеутоляющего эффекта по сравнению с эффектом каждого из компонентов комбинации в отдельности, т.е. имеет место синергизм их анальгетического действия [16,19]. Благодаря этому возможно снижение доз обоих АП для достижения анальгезии, что важно также в плане повышения безопасности терапии. 1 таблетка Залдиара содержит 37,5 мг трамадола (против 50 мг в 1 капсуле трамадола) и 325 мг парацетамола (против 500 мг в 1 таблетке парацетамола), в результате чего суточная доза каждого из компонентов Залдиара ниже установленной максимальной суточной дозы трамадола и парацетамола в чистом виде. Рекомендуемая доза Залдиара не превышает 8 таблеток в сутки, т.е. 300 мг трамадола и 2600 мг парацетамола, в то время как максимальная суточная доза трамадола в чистом виде составляет 400 мг, а парацетамола 4000 мг. Принципиально важно, что благодаря снижению дозы опиоида трамадола в составе Залдиара последний (в отличие от трамадола) не относится к группе сильнодействующих и выписывается врачом любого профиля на обычном рецептурном бланке, поэтому препарат доступен для всех пациентов с болью, превышающей степень слабой. Опыт клинического применения Залдиара во всем мире быстро накапливается. Сейчас препарат зарегистрирован в России, есть в аптеках и доступен для нуждающихся в нем пациентов. Выходу Залдиара на мировой рынок предшествовали двойные слепые рандомизированные контролируемые клинические исследования, давшие положительные результаты. Эффективность и переносимость Залдиара были исследованы при разных острых и хронических болевых синдромах. Первый опыт был получен при использовании препарата для обезболивания после экстракции зубов. В сравнительном рандомизированном исследовании [20] у 1200 пациентов было установлено, что при пероральном приеме трамадола 75 мг с парацетамолом 650 мг анальгезия после экстракции зуба (3 моляр) по качеству и продолжительности превышала таковую после использования аналогичной дозы каждого анальгетика в отдельности и была сопоставима с достигаемой после приема 400 мг НПВП ибупрофена. Известно, что для стоматологии НПВП являются патогенетически обоснованными средствами анальгезии с противовоспалительным противоотечным действием, но не всегда применимы в связи с присущим им комплексом побочных свойств. Залдиар, лишенный побочных эффектов НПВП, представляет для широкой зубоврачебной практики разумную альтернативу НПВП как средство обезболивания. В США было выполнено исследование эффективности и переносимости комбинации трамадол 75 мг/ парацетамол 650 мг в сравнении с аналогичной дозой каждого из этих анальгетиков в чистом виде, а также с ибупрофеном и плацебо при острой зубной боли и хроническом болевом синдроме (боль в спине, остеоартрит) у 1197 пациентов [22]. Получены результаты, согласующиеся с приведенными выше. По качеству и продолжительности (5,03 ч) анальгезии комбинация этих АП соответствует ибупрофену 400 мг и значительно превосходит трамадол 75 мг, парацетамол 650 мг и плацебо. В качестве основных ПЭ рассматриваемой комбинации АП называют тошноту (23%), рвоту (21%), головокружение (5%), что сравнимо с показателями в группе исследования трамадола в чистом виде. Сделан вывод об эффективности комбинации трамадол/парацетамол при острой и хронической боли от умеренной до сильной и о соответствии ПЭ этой комбинации наблюдаемым при использовании отдельных ее компонентов (преимущественно трамадола). В этом исследовании также указывается, что профиль безопасности комбинации трамадол/парацетамол более благоприятен, чем комбинации кодеин/парацетамол, что более предпочтительно при длительной терапии. В работе R. B. Raffa [21] справедливо подчеркивается, что ни один анальгетик в чистом виде не может быть эффективен при всех видах боли, поэтому перспективным направлением следует считать применение комбинации агентов разного механизма действия, ингибирующих многие факторы ноцицепции. В этом аспекте автор рассматривает преимущества комбинации трамадола с НПВП или парацетамолом, заключающиеся в синергизме анальгетического действия без синергизма побочных эффектов. Мультицентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование таблеток трамадол 37,5 мг/парацетамол 325 мг было проведено у 315 больных фибромиалгией в течение 91 дня [13]. Показано достоверно лучшее качество анальгезии при использовании комбинации АП в сравнении с плацебо. При аналогичной исходной интенсивности боли 72 мм по 100-миллиметровой шкале в обеих группах в конце терапии произошло более выраженное снижение боли в группе получавших небольшие дозы комбинации анальгетиков (53 мм) по сравнению с группой, получавшей плацебо (65 мм, p<0,001). По шкале болеутоления от 1 до 4 баллов в основной группе получен вдвое лучший результат (1,7 против 0,8 балла). Представляет интерес мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности таблеток трамадол/парацетамол для лечения боли при остеоартрите у 307 пациентов, получавших селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 целекоксиб или рофекоксиб, не обеспечивающие адекватный контроль боли [18]. Установлено, что дополнение прежней терапии комбинированным АП трамадол 37,5 мг/парацетамол 325 мг в дозе 4 таблетки в сутки приводило к достоверно лучшим показателям обезболивания, физических функций, социального и ментального статуса исследованных пациентов по сравнению с плацебо. Первый опыт клинического применения комбинированного анальгетика Залдиар (парацетамол 325 мг/трамадол 37,5 мг) в МНИОИ им. П.А.Герцена у 35 пациентов с хронической и острой болью был опубликован в журнале «Боль» [7]. Проведено открытое исследование эффективности и переносимости препарата Залдиар в течение 7 дней у 30 онкологических больных с хронической [20] и острой послеоперационной [10] болью и у 5 коллег по работе с разными видами боли (боль в спине – 2, при коксартрозе – 1, головная – 1, менструальная – 1 боль). Пациенты с хронической болью до начала терапии Залдиаром получали разные анальгетики периферического и/или центрального действия (НПВП или баралгин – 12, Трамал 100–300 мг/сут. плюс НПВП или баралгин – 7, Трамал 150 мг/сут. – 1). На этом фоне большинство пациентов оценивали качество анальгезии как хорошее (9) или удовлетворительное (5); в 1 случае – как очень хорошее и в 5 – как неудовлетворительное. Побочные эффекты этой терапии имелись у 5 из 20 пациентов (сухость во рту у 4 принимавших Трамал и боли в животе с жидким стулом у 1 принимавшего кетопрофен). Залдиар назначали вместо предшествующей терапии. Средняя его доза составила 5,5±1,4 (2–8) таблеток в сутки. 9 пациентов получали только Залдиар, у 11 пациентов Залдиар сочетали с прежними НПВП. При лечении этим препаратом произошло значительное улучшение качества обезболивания: 4 пациентов характеризовали его как очень хорошее, 15 как хорошее и 1 как удовлетворительное; неудовлетворительных оценок не было. Переносимость терапии Залдиаром 17 пациентами расценена как хорошая и 3 как удовлетворительная (за счет тошноты). С целью коррекции тошноты снижали дозу Залдиара и назначали НПВП. 5 пациентов отмечали после приема Залдиара сухость во рту и 5 – повышенное потоотделение, что не было препятствием к продолжению терапии. 5 пациентов-коллег, принимавших Залдиар по поводу разных видов неонкологической боли, в том числе 1 при коксартрозе с предшествующей терапией Трамалом до 300 мг/сут., отметили хорошее качество обезболивания без ПЭ. Залдиар как средство профилактики (2 таблетки за 1 час до начала операции) и лечения послеоперационной боли был применен у 10 пациенток, перенесших неполостные онкологические операции значительного объема преимущественно по поводу опухолей молочной железы средней продолжительностью 0,52±0,15 ч в условиях поликомпонентной внутривенной общей анестезии. Средняя доза Залдиара в 1-е сутки после операции составила 4,1±1,7 таб. с дальнейшим снижением к 4-м суткам до 1,6±0,8 таб. Очень хорошее и хорошее обезболивание отмечено у 4 и 3 пациенток соответственно, удовлетворительное у 2 и плохое у 1. Дополнительное обезболивание в 1-е сутки после операции потребовалось 3 пациенткам (по одной инъекции диклофенака 150 мг, Трамала 100 мг или бупренорфина 0,3 мг внутримышечно) с последующим хорошим обезболиванием одним Залдиаром. Побочные эффекты имели место в 1-е сутки после операции и общей анестезии (тошнота – 1, рвота – 2, сухость во рту – 3, сонливость – 2) с последующей хорошей переносимостью Залдиара. Значительное количество ПЭ при применении Залдиара для послеоперационного обезболивания в ранний период после окончания операций может быть связано также с побочным действием компонентов общей анестезии (фентанил, мидазолам). Это положение подтверждается прекращением указанных нежелательных явлений на фоне продолжающейся терапии Залдиаром к следующим суткам после операции. Таким образом, в онкологической клинике получены хорошие результаты лечения Залдиаром разных видов острой и хронической боли при хорошем соотношении эффективность/переносимость. ЗаключениеЗалдиар представляет собой новый комбинированный ненаркотический анальгетик в форме таблеток для приема внутрь, содержащий 325 мг парацетамола и 37,5 мг трамадола в 1 таблетке. По данным мультицентровых рандомизированных контролируемых сравнительных исследований и опыта клинического применения в разных областях медицины, Залдиар является эффективным и безопасным неинвазивным средством лечения острой и хронической боли от умеренной до сильной. Препарат имеет широкие показания при разных видах боли, связанной с заболеваниями и медицинскими вмешательствами. Опасных побочных эффектов при использовании в рекомендуемых дозах не имеет. Может применяться в качестве альтернативного анальгетика при неэффективности и противопоказаниях к НПВП и другим ненаркотическим анальгетикам. Литература
Источник http://rmj.ru |