Парацетамол/трамадол (Залдиар) – новый перспективный комбинированный ненаркотический анальгетик

Осипова Н.А.

Совершенствование и поиск новых средств лечения боли – одна из наиболее актуальных проблем современной медицины, несмотря на обилие уже существующих разнообразных анальгетических препаратов. Это объясняется тем, что всем известным анальгетикам разных фармакологических групп наряду с основным – обезболивающим действием присущи определенные побочные свойства, нередко создающие противопоказания и ограничения к их назначению пациентам. По характеру, количеству, выраженности и частоте побочных эффектов (ПЭ) анальгетические препараты (АП) разных фармакологических групп значительно отличаются друг от друга, поэтому выбор АП для назначения пациенту зависит не только от специфики боли, но и от особенностей организма больного, которые могут увеличивать вероятность ПЭ и связанных с ними осложнений.

Существующие АП следует классифицировать не только в зависимости от механизма их действия, но и с учетом медико-социального фактора, имеющего решающее значение в доступности для пациентов ряда АП, способных вызвать лекарственную зависимость и находящихся под специальным контролем [2,11]. В этом аспекте важно делить АП на неопиоидные (неконтролируемые) и опиоидные, медицинское применение которых сопряжено с соблюдением специальных мер по учету, назначению, выписыванию, передаче, уничтожению и др. в соответствии с существующими законодательными актами и приказами МЗ и СР РФ.

Назначение и работу с наркотиками могут осуществлять только специально подготовленные лица, список которых утверждается администрацией лечебного учреждения. Эта сложная система контроля за медицинским использованием опиоидных АП часто служит препятствием к своевременному началу терапии и назначению опиоидов в эффективных дозах. Вместе с тем класс опиоидных АП неоднороден как по механизмам взаимодействия разных групп опиоидов с рецепторами эндогенной опиоидной системы, так и по наркогенному потенциалу, т.е. способности вызывать наркотическую зависимость [10,23]. Так, к группе агонистов опиоидных m-рецепторов, наряду с традиционными наркотиками (морфин, тримеперидин/промедол, фентанил, пиритрамид/дипидолор, просидол и др.) относится также трамадол гидрохлорид (Трамал), у которого свойство зависимости, как и другие опасные ПЭ истинных наркотиков (депрессия дыхания, сознания, кровообращения), не выражено, поэтому он относится не к наркотическим, а к сильнодействующим средствам, выписывание которых производится на рецептурном бланке формы № 148/1у–88 (это делает его более доступным для пациентов АП по сравнению с наркотическими опиоидами) [23]. В то же время трамадол менее доступен, чем безрецептурные АП, свободно продаваемые в аптеках, и АП, выписываемые врачом на обычном рецептурном бланке.

Проблему доступности АП для пациентов, страдающих умеренной и сильной болью разного генеза, в нашей стране нельзя считать решенной. Согласно схеме фармакотерапии, предложенной Всемирной Организацией Здравоохранения [5,24], широко доступные неопиоидные АП (парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты – НПВП) достаточны для устранения только слабой боли; при боли средней интенсивности показаны опиоиды, обладающие умеренным анальгетическим потенциалом (кодеин, трамадол), а при сильной боли – сильные опиоиды (морфин, бупренорфин, фентанил). Как было показано выше, усложненная система контроля за медицинским назначением и использованием наркотических АП (включая кодеин) в России служит препятствием к адекватной опиоидной терапии сильной боли даже у онкологических больных [12], а при широко распространенных в разных областях медицины неонкологических хронических болевых синдромах наркотики не применяются совсем.

Более доступным в этих случаях является ненаркотический опиоид трамадол, способный устранять умеренную (но не сильную) боль, что сопровождается побочными эффектами (тошнота, седация, головокружение и др.) примерно у половины пациентов [3,9,10]. Из сказанного следует, что многие пациенты с болью от умеренной до сильной остаются без полноценного обезболивания из-за ограниченной доступности опиоидных АП. Как показывает практика, результатом этого является самолечение большими дозами неопиоидных АП (НПВП, парацетамол, метамизол), которое ввиду недостаточного анальгетического потенциала этих препаратов не приводит к облегчению боли, но вызывает разнообразные побочные эффекты и осложнения.

Побочные эффекты неопиоидных АП общеизвестны. Для НПВП – это гастротоксическое (раздражение и эрозирование слизистой, опасность кровотечения), нефротоксическое (снижение кровотока и диуреза) действие, снижение гемостатического потенциала за счет дезагрегирующего действия на тромбоциты [4,23], индивидуальная непереносимость и др. Эти препараты эффективны при болях воспалительного характера в неврологии, ревматологии, травматологии и др., но противопоказаны при многих сопутствующих заболеваниях: язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, болезнях почек с признаками нарушения их функции, бронхиальной астме, тромбоцитопении и склонности к повышенной кровоточивости другого генеза. Метамизол сопоставим по эффективности с НПВП, но в значительных дозах (более 2 г/сут.) может приводить к нарушению функции почек, в редких случаях к агранулоцитозу [1,4]. Парацетамол относится к рекомендуемым ВОЗ образцовым неопиоидным АП, отличается хорошей переносимостью, имеет ограничение к применению в основном только у пациентов с нарушением функции печени [23].

Для фармакотерапии боли в разных областях медицины, особенно в повседневной амбулаторной практике, необходимы доступные АП с хорошим соотношением «эффективность/переносимость». Лечение слабой боли не представляет серьезной проблемы, она может быть купирована путем монотерапии одним из легко доступных неопиоидных анальгетиков (парацетамол, НПВП, метамизол), назначаемых с учетом индивидуальных особенностей пациента. При боли от умеренной до сильной задача усложняется ввиду необходимости подключения опиоидного АП, который должен быть выписан врачом на бланке для сильнодействующих или наркотических средств с последующей процедурой соответствующего оформления рецепта, требующей времени.

Кроме того, монотерапия любым опиоидом в эффективной анальгетической дозе нередко сопряжена со свойственными этим АП неприятными побочными эффектами, нарушающими качество жизни пациента (сонливость, тошнота/рвота, запоры, головокружение и др.) и требующими дополнительной корригирующей терапии (противорвотные, слабительные). Эти побочные эффекты могут проявляться и при лечении наиболее «мягким» опиоидом трамадолом. В связи с этим на современном этапе большинство исследователей и специалистов не используют опиоидную монотерапию и придерживаются тактики комбинации опиоидного анальгетика с неопиоидными анальгетическими и адъювантными средствами, что позволяет уменьшить дозу и побочные эффекты опиоида [8,10,23].

В этом аспекте для широкой врачебной практики представляет интерес новый анальгетик Залдиар («Грюненталь», Германия), содержащий комбинацию в фиксированной дозе неопиоидного АП парацетамола (325 мг) и опиоида трамадола (37,5 мг) в одной таблетке.

Характеристика препарата Залдиар

Оба компонента Залдиара представлены хорошо известными АП центрального действия. Анальгетический эффект трамадола обусловлен двойным – опиоидным и неопиоидным механизмом центрального действия: связыванием с опиоидными m-рецепторами, а также ингибированием обратного захвата норэпинефрина и серотонина в структурах ЦНС [15,17].

Таким образом, Залдиар обладает мультимодальным центральным анальгетическим эффектом за счет дополняющих друг друга разных механизмов действия двух АП в одной таблетке.

Согласно новейшим данным механизм действия парацетамола связывают с ингибированием циклооксигеназы и продукции простагландинов на уровне сегментарных структур спинного мозга [14]. В эксперименте установлено также ингибирующее влияние парацетамола на продукцию центральных нейротрансмиттеров боли – глутамата и оксида азота [19]. Согласно фармакокинетическим характеристикам Залдиара, представленным его создателем – Grunenthal GmbH (Германия), оба компонента препарата отличаются высокой биодоступностью при приеме внутрь – до 90% при связывании с белками сыворотки. Время максимального эффекта парацетамола составляет 0,5–1 ч, трамадола – 2 ч. Время полувыведения парацетамола – 2 ч, трамадола – 6 ч. 90% парацетамола метаболизируется в печени, 60% трамадола метаболизируется, 30% выводится через почки.

В Залдиаре выгодно используются различия во времени начала и продолжительности действия обоих компонентов. Благодаря парацетамолу действие начинается быстро и далее пролонгируется и усиливается трамадолом [17]. Экспериментальные и клинические исследования показали, что комбинация трамадола и парацетамола приводит к повышению болеутоляющего эффекта по сравнению с эффектом каждого из компонентов комбинации в отдельности, т.е. имеет место синергизм их анальгетического действия [16,19]. Благодаря этому возможно снижение доз обоих АП для достижения анальгезии, что важно также в плане повышения безопасности терапии.

1 таблетка Залдиара содержит 37,5 мг трамадола (против 50 мг в 1 капсуле трамадола) и 325 мг парацетамола (против 500 мг в 1 таблетке парацетамола), в результате чего суточная доза каждого из компонентов Залдиара ниже установленной максимальной суточной дозы трамадола и парацетамола в чистом виде. Рекомендуемая доза Залдиара не превышает 8 таблеток в сутки, т.е. 300 мг трамадола и 2600 мг парацетамола, в то время как максимальная суточная доза трамадола в чистом виде составляет 400 мг, а парацетамола 4000 мг.

Принципиально важно, что благодаря снижению дозы опиоида трамадола в составе Залдиара последний (в отличие от трамадола) не относится к группе сильнодействующих и выписывается врачом любого профиля на обычном рецептурном бланке, поэтому препарат доступен для всех пациентов с болью, превышающей степень слабой.

Опыт клинического применения Залдиара во всем мире быстро накапливается. Сейчас препарат зарегистрирован в России, есть в аптеках и доступен для нуждающихся в нем пациентов. Выходу Залдиара на мировой рынок предшествовали двойные слепые рандомизированные контролируемые клинические исследования, давшие положительные результаты. Эффективность и переносимость Залдиара были исследованы при разных острых и хронических болевых синдромах.

Первый опыт был получен при использовании препарата для обезболивания после экстракции зубов. В сравнительном рандомизированном исследовании [20] у 1200 пациентов было установлено, что при пероральном приеме трамадола 75 мг с парацетамолом 650 мг анальгезия после экстракции зуба (3 моляр) по качеству и продолжительности превышала таковую после использования аналогичной дозы каждого анальгетика в отдельности и была сопоставима с достигаемой после приема 400 мг НПВП ибупрофена. Известно, что для стоматологии НПВП являются патогенетически обоснованными средствами анальгезии с противовоспалительным противоотечным действием, но не всегда применимы в связи с присущим им комплексом побочных свойств. Залдиар, лишенный побочных эффектов НПВП, представляет для широкой зубоврачебной практики разумную альтернативу НПВП как средство обезболивания.

В США было выполнено исследование эффективности и переносимости комбинации трамадол 75 мг/ парацетамол 650 мг в сравнении с аналогичной дозой каждого из этих анальгетиков в чистом виде, а также с ибупрофеном и плацебо при острой зубной боли и хроническом болевом синдроме (боль в спине, остеоартрит) у 1197 пациентов [22]. Получены результаты, согласующиеся с приведенными выше. По качеству и продолжительности (5,03 ч) анальгезии комбинация этих АП соответствует ибупрофену 400 мг и значительно превосходит трамадол 75 мг, парацетамол 650 мг и плацебо. В качестве основных ПЭ рассматриваемой комбинации АП называют тошноту (23%), рвоту (21%), головокружение (5%), что сравнимо с показателями в группе исследования трамадола в чистом виде.

Сделан вывод об эффективности комбинации трамадол/парацетамол при острой и хронической боли от умеренной до сильной и о соответствии ПЭ этой комбинации наблюдаемым при использовании отдельных ее компонентов (преимущественно трамадола). В этом исследовании также указывается, что профиль безопасности комбинации трамадол/парацетамол более благоприятен, чем комбинации кодеин/парацетамол, что более предпочтительно при длительной терапии.

В работе R. B. Raffa [21] справедливо подчеркивается, что ни один анальгетик в чистом виде не может быть эффективен при всех видах боли, поэтому перспективным направлением следует считать применение комбинации агентов разного механизма действия, ингибирующих многие факторы ноцицепции. В этом аспекте автор рассматривает преимущества комбинации трамадола с НПВП или парацетамолом, заключающиеся в синергизме анальгетического действия без синергизма побочных эффектов.

Мультицентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование таблеток трамадол 37,5 мг/парацетамол 325 мг было проведено у 315 больных фибромиалгией в течение 91 дня [13]. Показано достоверно лучшее качество анальгезии при использовании комбинации АП в сравнении с плацебо. При аналогичной исходной интенсивности боли 72 мм по 100-миллиметровой шкале в обеих группах в конце терапии произошло более выраженное снижение боли в группе получавших небольшие дозы комбинации анальгетиков (53 мм) по сравнению с группой, получавшей плацебо (65 мм, p<0,001). По шкале болеутоления от 1 до 4 баллов в основной группе получен вдвое лучший результат (1,7 против 0,8 балла).

Представляет интерес мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности таблеток трамадол/парацетамол для лечения боли при остеоартрите у 307 пациентов, получавших селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 целекоксиб или рофекоксиб, не обеспечивающие адекватный контроль боли [18]. Установлено, что дополнение прежней терапии комбинированным АП трамадол 37,5 мг/парацетамол 325 мг в дозе 4 таблетки в сутки приводило к достоверно лучшим показателям обезболивания, физических функций, социального и ментального статуса исследованных пациентов по сравнению с плацебо.

Первый опыт клинического применения комбинированного анальгетика Залдиар (парацетамол 325 мг/трамадол 37,5 мг) в МНИОИ им. П.А.Герцена у 35 пациентов с хронической и острой болью был опубликован в журнале «Боль» [7]. Проведено открытое исследование эффективности и переносимости препарата Залдиар в течение 7 дней у 30 онкологических больных с хронической [20] и острой послеоперационной [10] болью и у 5 коллег по работе с разными видами боли (боль в спине – 2, при коксартрозе – 1, головная – 1, менструальная – 1 боль).

Пациенты с хронической болью до начала терапии Залдиаром получали разные анальгетики периферического и/или центрального действия (НПВП или баралгин – 12, Трамал 100–300 мг/сут. плюс НПВП или баралгин – 7, Трамал 150 мг/сут. – 1). На этом фоне большинство пациентов оценивали качество анальгезии как хорошее (9) или удовлетворительное (5); в 1 случае – как очень хорошее и в 5 – как неудовлетворительное. Побочные эффекты этой терапии имелись у 5 из 20 пациентов (сухость во рту у 4 принимавших Трамал и боли в животе с жидким стулом у 1 принимавшего кетопрофен). Залдиар назначали вместо предшествующей терапии. Средняя его доза составила 5,5±1,4 (2–8) таблеток в сутки. 9 пациентов получали только Залдиар, у 11 пациентов Залдиар сочетали с прежними НПВП. При лечении этим препаратом произошло значительное улучшение качества обезболивания: 4 пациентов характеризовали его как очень хорошее, 15 как хорошее и 1 как удовлетворительное; неудовлетворительных оценок не было. Переносимость терапии Залдиаром 17 пациентами расценена как хорошая и 3 как удовлетворительная (за счет тошноты). С целью коррекции тошноты снижали дозу Залдиара и назначали НПВП. 5 пациентов отмечали после приема Залдиара сухость во рту и 5 – повышенное потоотделение, что не было препятствием к продолжению терапии.

5 пациентов-коллег, принимавших Залдиар по поводу разных видов неонкологической боли, в том числе 1 при коксартрозе с предшествующей терапией Трамалом до 300 мг/сут., отметили хорошее качество обезболивания без ПЭ.

Залдиар как средство профилактики (2 таблетки за 1 час до начала операции) и лечения послеоперационной боли был применен у 10 пациенток, перенесших неполостные онкологические операции значительного объема преимущественно по поводу опухолей молочной железы средней продолжительностью 0,52±0,15 ч в условиях поликомпонентной внутривенной общей анестезии. Средняя доза Залдиара в 1-е сутки после операции составила 4,1±1,7 таб. с дальнейшим снижением к 4-м суткам до 1,6±0,8 таб. Очень хорошее и хорошее обезболивание отмечено у 4 и 3 пациенток соответственно, удовлетворительное у 2 и плохое у 1. 

Дополнительное обезболивание в 1-е сутки после операции потребовалось 3 пациенткам (по одной инъекции диклофенака 150 мг, Трамала 100 мг или бупренорфина 0,3 мг внутримышечно) с последующим хорошим обезболиванием одним Залдиаром. Побочные эффекты имели место в 1-е сутки после операции и общей анестезии (тошнота – 1, рвота – 2, сухость во рту – 3, сонливость – 2) с последующей хорошей переносимостью Залдиара.

Значительное количество ПЭ при применении Залдиара для послеоперационного обезболивания в ранний период после окончания операций может быть связано также с побочным действием компонентов общей анестезии (фентанил, мидазолам). Это положение подтверждается прекращением указанных нежелательных явлений на фоне продолжающейся терапии Залдиаром к следующим суткам после операции. Таким образом, в онкологической клинике получены хорошие результаты лечения Залдиаром разных видов острой и хронической боли при хорошем соотношении эффективность/переносимость.

Заключение

Залдиар представляет собой новый комбинированный ненаркотический анальгетик в форме таблеток для приема внутрь, содержащий 325 мг парацетамола и 37,5 мг трамадола в 1 таблетке. По данным мультицентровых рандомизированных контролируемых сравнительных исследований и опыта клинического применения в разных областях медицины, Залдиар является эффективным и безопасным неинвазивным средством лечения острой и хронической боли от умеренной до сильной. Препарат имеет широкие показания при разных видах боли, связанной с заболеваниями и медицинскими вмешательствами. Опасных побочных эффектов при использовании в рекомендуемых дозах не имеет. Может применяться в качестве альтернативного анальгетика при неэффективности и противопоказаниях к НПВП и другим ненаркотическим анальгетикам.

Литература

1. Астахова А. В. Безопасность лекарств. Экспресс–информация. 2000, № 1, с.26–30.
2. Бабаян Э. А., Гаевский А. В., Бардин Е. В. «Правовые аспекты оборота наркотических, психотропных сильнодействующих, ядовитых веществ и прекурсоров» М. МЦФЭР, 2000, 438 с.
3. Бунятян А. А., Трекова Н. А., Осипова Н. А., Манукян Л. М., Фоломеев М. Ю. Анальгетик трамадол в лечении острой и хронической боли у 2000 амбулаторных больных. «Новые лекарственные средства», 1997, вып. 7, с.3–11.
4. Машковский М. Д. Лекарственные средства, т. 1, М. ТОО, 1992
5. Обезболивание при раке и паллиативное лечение. ВОЗ. Женева, 1992. 75с.
6. Осипова Н. А. Современное состояние и перспективы опиоидной терапии хронической раковой боли в России. «Паллиативная медицина и реабилитация», 2005, № 2, с.9.
7. Осипова Н. А., Абузарова Г. Р., Хороненко В. Э., Сергеева И. Е. Новые возможности лечения болевых синдромов. Комбинированный анальгетик Залдиар. «Боль», 2004, № 4 (5), с 53–58.
8. Осипова Н. А., Береснев В. А., Ветшева М. С., Абузарова Г. Р. Анальгетики периферического действия в лечении острого и хронического болевого синдрома. Вестн.инт.тер. 1999, № 5–6, с.40–41.
9. Осипова Н. А., Береснев В. А., Петрова В. В. Мультимодальная системная фармакотерапия послеоперационного болевого синдрома. Consilium med. 2001, т.3б № 9, с. 432–437.
10. Осипова Н. А., Новиков Г. А., Прохоров Б. М. Хронический болевой синдром в онкологии. М., Медицина, 1988, 183 с.
11. Принципы клинического применения наркотических и ненаркотических анальгетических средств при острой и хронической боли. Метод. указания МЗ и СР РФ. М., 2005, 79 с. (авт. Осипова  Н. А., Абузарова  Г. Р., Петрова  В. В.)
12. Чиссов В. И., Осипова Н. А. Наркотические анальгетики в онкологии и проблема их доступности для пациентов. В сб. докл. Всеросс. Конф. «Производство и обращение наркотических лекарственных средств в России. Проблемы и перспективы»., М., 2001, с. 37–39.
13. Bennett R. M., Kamin R., Rosenthal N. Tramadol and acetaminophen in the treatment of fibromyalgia pain: a double blind randomized placebo-controlled study. The American Journ. оf Medicine, 2003, v.114, p.537–545.
14. Botting R. COX–3:mechanism of acetaminophen/paracetamol analgesia. “PainPractice”, Book of Abstracts 3 rd World Congress World Institute of Pain, 2004, Barсelona, p.194.
15. Dayer P., Collart L.,Desmeules J. The pharmacology of tramadol. “Drugs”, 1994, v. 47, sup. 1, p.3–7
16. Desmeules J., Rollanson V., Piguet V., Dayer P. Clinical pharmacology and rationale of analgesic combinations. Eur. J. Anaesth., 2003, 20 (Suppl. 28), p. 7–12.
17. Edwards J., McQuay H. J., Moore  R. A. Combination analgesic efficacy: individual patient–data meta–analysis of single–dose oral tramadol plus acetaminophen in acute postoperative рain. Journ. of Pain and Symptom Management, 2002, v. 23, № 2, p.121–130.
18. Emkey R., Rosenthal N., Shu–Chen Wu., Jordan D., Kamin M. Efficacy and safety of Tramadol/Acetaminophen tablets (Ultracet ®) as add–on therapy for osteoarthritis pain in subjects receiving a COX–2 nonsteroidal anti–inflammatory drug: a multicenter, randomized, double–blind, placebo–controlled trial. The Journ. of Rheumatology, 2004, 31, 1, p.150–156.
19. McClean K., Scott L. Tramadol/paracetamol. “Drugs”, 2003 63(11), p1079–1086.
20. Medve R. A., Wang Y., Karim R. Tramadol and acetaminophen tablets for dental pain. Anaesth. Progr., 2001, 48, p.79–81.
21. Raffa R. B. Pharmacology of oral combination analgesics: rational therapy for pain. Journ. of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 2001, 26, p.257–264.
22. Schnitzer T. The new analgesic combination tramadol/acetaminophen. Eur. J. of Anaesthesiology, 2003, 20 (suppl. 28), p.13–18.
23. Striebel W. (Штрибель В. Терапия хронической боли. Практическое руководство. П/ред. Осиповой Н. А., Данилова А. Б., Осиповой В. В. Пер. с нем. В. Ю. Халaтова. М. ГЭОТАР–Медиа, 2005, 304 с.)
24. WHO Expert Committee on drug dependence. World Health Organization. Geneva, 1989. 47 p.

Источник http://rmj.ru