Лечение локальных периферических невропатических болевых синдромов. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности применения пластин с 5% лидокаином

По материалам статьи Т. Мейер, Г. Васнер, М. Фауст, Т. Кунцер и соавт. Pain, 2003; 106: 151-8.

По материалам статьи Т. Мейер, Г. Васнер, М. Фауст, Т. Кунцер и соавт. Pain, 2003; 106: 151-8.

В медицинской практике существует 3 основных направления медикаментозной терапии периферических невропатических болевых синдромов (ПНБС):

  1. комбинированная терапия антидепрессантами, противосудорожными, антиаритмическими препаратами или опиоидами длительного действия;
  2. инвазивная терапия, например повторные блокады нервов или интратекальные инъекции кортикостероидов (Nelson и Landau, 2001);
  3. применение различных средств местной терапии (Carter и Galer, 2001).

Лечение невропатической боли по-прежнему представляет определенные трудности, несмотря на накопленный опыт и знания о центральных и периферических патофизиологических механизмах формирования ПНБС. Различные побочные эффекты, непродолжительный анальгетический эффект, взаимодействие лекарственных препаратов, длительная титрация дозы являются причинами несоблюдения пациентами врачебных рекомендаций. Особенно трудно бывает подобрать адекватную дозу обезболивающего препарата у пожилых больных и пациентов с сопутствующими заболеваниями.

Результаты исследований, проведенных за последние несколько лет, показали, что использование местных препаратов с нанесением их на болезненные участки кожи является безопасным методом терапии. В рамках плацебо-контролируемых исследований изучали эффективность местной терапии капсаицином (Watson, 1994, Watson и Evans, 1992), клонидином и нестероидными противовоспалительными препаратами — НПВП (Benedittis и Lorenzetti, 1996). Но результаты исследований данных препаратов не показали стойкого анальгетического эффекта (Kingery, 1997; Sindrup и Jensen, 1999).

В исследовании на животных выявлено, что блокаторы натриевых каналов подавляют спонтанную эктопическую активность и уменьшают выраженность гипералгезии (Brau и соавт., 2001). Эти данные позволяют предположить, что местные анестетики периферического действия, например лидокаин, могут воздействовать на участки кожи с повышенной чувствительностью у пациентов с ПНБС и способствовать снижению интенсивности постоянной боли и выраженности аллодинии.

Обнадеживающие результаты были получены и при проведении двойных слепых рандомизированных исследований по изучению применения 5% геля лидокаина в группе из 39 пациентов (Rowboth-am и соавт., 1996) и местного применения пластины с 5% лидокаином в группе из 35 пациентов (Rowboth-am и соавт., 1996). В обоих случаях отмечено более выраженное снижение интенсивности боли у пациентов с постгерпетической невропатией (ПГН), чем у пациентов в группах плацебо. Результаты расширенного исследования в группе из 33 пациентов с ПГН показали, что при применении пластины с 5% лидокаином отмечается значительное снижение интенсивности болевого синдрома, в среднем в течение 14 дней по сравнению с использованием плацебо (Galer и соавт., 1999). Согласно данным пилотного исследования, проведенного в группе из 16 пациентов с различными видами периферической невропатии, применение пластины с 5% лидокаином позволяет достигнуть умеренного или выраженного облегчения боли у 81% пациентов (Devers и Galer, 2000). Результаты недавно опубликованного плацебо-контролируемого исследования также свидетельствуют о том, что применение пластин с лидокаином позволяет снизить выраженность других, не связанных с аллодинией вариантов боли у пациентов с ПГН (Galer и соавт., 2002).

Для подтверждения эффективности пластин с 5% лидокаином у пациентов с аллодинией и другими проявлениями нейропатической боли в 3 европейских клиниках было проведено проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное перекрестное исследование.

Материал и методы

Исследование проведено с января 1998 г. по январь 2001 г. в трех клиниках, специализирующихся на лечении болевых синдромов (университетская больница Лозанны, Швейцария, университетские больницы Киля и Любека, Германия). В него были включены 58 амбулаторных пациентов с ПНБС.

На основе данных анамнеза и результатов физикального обследования специалисты оценивали состояние пациентов с хроническими локальными периферическими синдромами. ПНБС определялся как повреждение или нарушение функции периферического отдела нервной системы со спонтанными или индуцированными чувствительными нарушениями, которые сопровождаются развитием аллодинии в зоне иннервации периферических нервов (Dworkin, 2002; Galer, 1995; Jensen, Baron, 2003). Площадь зоны с болевыми ощущениями оценивали на основе сведений, предоставленных пациентами во время клинического обследования. Интенсивность боли в течение 4-дневной вводной фазы оценивали с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Средний индекс боли пациентов, включенных в исследование, составлял более 40 мм (см. далее). Еще одним критерием включения в исследование являлось отсутствие изменений в сопутствующей терапии анальгетиками, в том числе и антидепрессантами, в течение 4 нед до начала исследования. При наличии другого вида боли большей или аналогичной интенсивности потенциальные участники исключались из исследования.

Рис. 1. Распределение пациентов по группам в перекрестном исследовании.

В исследовании участвовали 30 женщин и 28 мужчин, средний возраст которых составил 63,4±15,2 года. Болевой синдром имел место в среднем в течение 35,5±46,8 мес. У большинства участников (примерно в 80% случаев) выявлялись сопутствующие заболевания. Площадь болевой зоны составляла в среднем 200±227 см2 (от 5 до 875 см2).

В рамках исследования предусмотрены 4 фазы: 3-дневная вводная фаза, фаза лечения 1, «отмывочная» фаза, фаза лечения 2, каждая продолжительностью 1 нед. По решению пациента на участки кожи с максимальной интенсивностью болевых ощущений накладывали от 1 до 4 пластин (с максимальной площадью 560 см2), пластины использовали непрерывно в течение 12 ч, всегда в одно и то же время суток. В течение всех 4 фаз оценивали интенсивность постоянной боли, характер аллодинии, невропатических симптомов, качество сна и нежелательные явления.

Результаты

Из 58 пациентов, включенных в исследование, 28 (48%) пациентов включены в группу лечения 1 (пластина с лидокаином — плацебо) и 30 пациентов — в группу лечения 2 (плацебо — пластина с лидокаином), распределение продемонстрировано на рис. 1.

Значительных различий по возрасту, массе тела, росту и размеру болезненной зоны между исследуемыми группами не отмечено (p>0,05). Восемнадцать пациентов не закончили исследование: 8 пациентов в группе 1 и 10 пациентов в группе 2.

В таблице обобщены данные о диагнозе, локализации боли, сопутствующих состояниях, сопровождающихся менее выраженными болевыми ощущениями, приеме пероральных анальгетиков в популяциях пациентов, прошедших рандомизацию, и пациентов, включенных в анализ.

Оценка эффективности

Число ежедневно наносимых пластин в фазах лечения лидокаином и плацебо значительно не различалось и составляло в среднем 2 пластины. В большинстве случаев пластины полностью покрывали болезненную зону.

Во всех временных точках анализа (от 2 ч до 7 дней) снижение интенсивности постоянной боли в сравнении с исходным уровнем (рис. 2) было статистически высокозначимым в группе лидокаина (p<0,001) и статистически значимым в группе плацебо (p<0,05). Данные пациентов в группах лидокаина и плацебо достоверно различались через 2 ч (p=0,003) и 4 ч (p=0,004), а также на 4-й (p=0,03), 5-й (p=0,02) и 7-й (p=0,002) дни; различие данных на 3-й день (p=0,06) было близким к достоверному (рис. 3). Согласно значениям площади под кривой лидокаин обладал намного большей эффективностью в сравнении с плацебо в течение первых 8 ч (p=0,017) и 7-дневного периода лечения (p=0,018). Какого-либо выраженного влияния одного вида лечения на другой, а также эффектов последействия не наблюдали.

Изменения выраженности аллодинии в основном были аналогичны изменениям интенсивности постоянной боли. Как в группе лидокаина (p<0,01), так и в группе плацебо (p<0,05) выраженность аллодинии значительно снизилась в сравнении с исходным уровнем (см. рис. 2). В 7-дневном периоде лечения средний уровень аллодинии во всех временных точках в группе лидокаина был ниже, чем в группе плацебо. Данное различие было статистически значимым через 2 ч (p=0,005), 4 ч (p=0,009) и 6 ч (p=0,017) ч после первого нанесения пластины и на 5-й день лечения (p=0,035). Анализ данных показал, что снижение выраженности аллодинии в течение первых 8 ч было более значимым при применении пластин с лидокаином в сравнении с таковым при использовании пластин с плацебо (p=0,023). Результаты оценки показателей площади под кривой в последующие 6 дней лечения также выявили статистически достоверно более выраженный эффект в группе применения пластин с лидокаином (p=0,03).

Таблица. Характеристика (диагнозы, локализация боли, сопутствующие состояния с менее выраженными болевыми ощущениями, прием сопутствующих пероральных анальгетиков) популяций рандомизированных пациентов и пациентов, включенных в анализ

Показатель Популяция рандомизированных пациентов, n=58 Популяция пациентов, включенных в исследование, n=40
абс. % абс. %
Диагнозы
ПГН 32 55,2 22 55
Постхирургическая невралгия 10 17,2 7 17,5
Невропатия икроножного нерва 4 6,9 3 7,5
Невропатия бедренно-полового нерва 2 3,4 1 2,5
Парестезия Бернгардта 2 3,4 2 5
Невропатия малоберцового нерва 1 1,7 0 0
Невралгия культи 1 1,7 0 0
Межреберная невралгия 1 1,7 1 2,5
Диабетическая полинейропатия 1 1,7 1 2,5
Невропатическая боль в I и II пальцах 1 1,7 1 2,5
Невропатия подвздошно-пахового нерва 1 1,7 0 0
Невринома шейного сплетения 1 1,7 1 2,5
Периферическая невропатия (молочной железы) неизвестной этиологии 1 1,7 1 2,5
Локализация боли
Голова 2 3,4 1 2,5
Шея 2 3,4 2 5,0
Рука(плечо, предплечье) 10 17,2 7 17,5
Кисть 2 3,4 2 5
Тело 28 48,2 20 50
Нога (бедро, голень) 8 13,7 4 10
Ступня 6 10,3 4 10
Сопутствующие пероральные анальгетики* 44 86,2 30 75
Неопиоидные препараты 38 - 18 -
Опиоидные препараты 24 - 18 -
Трициклические антидепрессанты 15 - 13 -
Противосудорожные препараты 17 - 13 -
Сопутствующие диагнозы с болевым синдромом 10 17,2 7 17,5

*Наиболее часто используемые сочетания препаратов. Неопиоидные препараты: НПВП, ацетаминофен, метамизол, флупиритин; опиоидные препараты: трамадол, оксикодон, тилидин + налоксон, бупренорфин, морфин, пластина с фентанилом; трициклические антидепрессанты: амитриптилин, кломипрамин, доксипин; противосудорожные препараты: габапентин, карбамазепин.

Рис. 2. Изменение исходных показателей (ВАШ) постоянной боли (а), выраженности аллодинии (б) в течение первых 8 ч и 7-дневного периода лечения после нанесения пластины.

Средние значения (± стандартная ошибка среднего); пластина с лидокаином в сравнении с пластиной с плацебо; *p < 0,05 и **p < 0,01; n = 40. Снижение интенсивности постоянной боли и выраженности аллодинии было статистически высокозначимым в группе лидокаина (p < 0,001) и значимым в группе плацебо (p < 0,05) в сравнении с исходными (до начала лечения) показателями во всех временных точках анализа.

В данном исследовании были посчитаны показатели NNT — число пациентов, которое необходимо пролечить для достижения ослабления интенсивности боли у 1 пациента на 50%, и величина эффекта (ВЭ) в отношении уровня постоянной боли и выраженности аллодинии. Эти показатели определяли в данном исследовании через 1 нед. терапии. Число пациентов, которых необходимо пролечить для ослабления интенсивности боли у 1 пациента на 50%, составило 4,4 (95% доверительный интервал — ДИ -2,5-17,5); при этом уровень эффективности пластин с лидокаином составил 31% в сравнении с 8,1% для пластин с плацебо. Показатель NNT для достижения 50% снижения выраженности аллодинии в анализируемой популяции составил 8,4 (95% ДИ 3,5-1).

Показатель NNT для 30% снижения уровня боли составил 3,6 (95% ДИ — 2,2-11,7) при уровне эффективности в группе лидокаина 41% и в группе плацебо 8,6%. Показатель NNT для 30% снижения выраженности аллодинии при оценке по ВАШ составил 5,0 (95% ДИ — 2,6-107,5).

Различие показателей ВЭ в отношении снижения интенсивности постоянной боли при применении пластин с лидокаином и плацебо через 7 дней составило 0,4.

Рис. 3. Интенсивность постоянной боли (ВАШ) в течение первых 8 ч (*р=0,017) после нанесения пластины и 7-дневного периода лечения (*р=0,018) по оценке показателей AUC (скорректированные значения).

Выраженность невропатических симптомов

В группе применения пластин с лидокаином отмечено статистически значимое снижение выраженности невропатической симптоматики (p=0,032), чего не наблюдали в группе использования пластин с плацебо. Различие воздействия пластин с лидокаином и плацебо на невропатические симптомы было незначительным.

Качество сна

До начала лечения средний показатель качества сна составлял примерно 2 балла (удовлетворительный сон). Во время лечения качество сна было аналогично в группах применения пластин с лидокаином и плацебо. Это указывает на отсутствие статистически значимых различий.

Нежелательные эффекты

В общей сложности был зарегистрирован 41 нежелательный эффект у 29 из 58 участников исследования. Серьезных и непредвиденных явлений при проведении исследования не отмечено. Из нежелательных явлений 35, вероятно, были связаны с проводимым лечением. Группы лидокаина и плацебо не различались по частоте развития нежелательных явлений (х2=0,29; p=0,59). К самым частым нежелательным явлениям относились незначительное раздражение кожи, выражающееся в покраснении или ощущении жара, жжении, а также зуд в месте нанесения. Перечисленные изменения исчезали в течение нескольких часов или непосредственно после удаления пластины.

Обсуждение

Полученные результаты подтверждают, что пластины с 5% лидокаином являются высокоэффективным средством лечения постоянной боли и аллодинии, сопровождающих различные формы локальных периферических нейропатий. Исследование позволило сделать 2 важных вывода.

Первый свидетельствует о том, что эффект пластины с лидокаином не развивается быстро, с момента его нанесения, как сообщалось ранее (Rowbotham и соавт., 1996). Однако более важным является сохранение эффекта в течение 7-дневного периода, что позволяет использовать пластины как эффективное средство лечения боли в течение длительного времени. В расширенном исследовании (Galer и соавт., 1999) была показана эффективность применения пластин с лидокаином в течение 14 дней, однако в это исследование включали только пациентов, у которых ранее уже отмечен эффект от использования пластин с лидокаином.

Вторым важным выводом исследования стало выявление эффективности применения пластин с лидокаином в лечении не только ПГН, как было показано в предыдущих исследованиях (Galer и соавт., 1999; Rowbotham и соавт., 1996), но и локальных периферических болевых синдромов другой этиологии. Это заключение во многом совпадает с результатами пилотного исследования в группе пациентов с ПНБС, отличными от ПГН (Devers, Galer, 2000).

В рамках недавнего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, проведенногоGaler (Galer и соавт., 2002), оценивалось влияние пластины с лидокаином на выраженность боли путем использования шкалы невропатической боли — NPS (Galer, Jensen, 1997). Результаты данного исследования показали значительное уменьшение выраженности боли в группе из 96 пациентов, использовавших пластины с лидокаином. При последующем анализе была выявлена интересная закономерность: больший эффект наблюдали в отношении невропатической боли, не связанной с аллодинией.

При проведении данного исследования мы также попытались выяснить, обладает ли пластина с лидокаином большей эффективностью в отношении боли различной интенсивности. Полученные результаты не выявили какой-либо закономерности. Тем не менее мы отметили более выраженное снижение интенсивности болевых ощущений при применении пластины с лидокаином в сравнении с плацебо.

Возникает вопрос, каким образом можно провести сравнение эффективности пластин с лидокаином с другими обезболивающими средствами. Значение показателя NNT, необходимое для достижения ослабления интенсивности боли у 1 пациента более чем на 50%, в данном исследовании составило 4,4, (ДИ -2,5-17,5), что вполне сопоставимо с данными других исследований, в которых данный показатель составил 4,0. Показатель NNT для трициклических антидепрессантов составил 2,7, ДИ — 1,9-4,2 (Raja и соавт., 2002), для опиоидов — 3,2, ДИ -2,4-5,0 (Rowbotham и соавт., 1998), для габапентина — 5,0, ДИ — 3,2-11,4 (Rice, Maton, 2001) и 5,3 (2,3-1) для капсаицина при лечении пациентов с ПГН (Sindrup, Jensen, 1999).

Результаты другого крупного исследования (Serpell, 2002) по изучению применения габапентина у пациентов с различными невропатическими болевыми синдромами показали, что этот препарат, вероятно, более эффективен в отношении постоянной боли, чем аллодинии при ПНБС. Это также подтверждает гипотезу Galer о том, что пластина с лидокаином является местным средством периферической аналгезии и уменьшает выраженность не только болевых ощущений, связанных с воздействием на кожу (аллодинии), но и других типов боли (Galer и соавт., 2002).

С целью оценки показателей NNT, полученных как в данном, так и всех других упомянутых исследованиях, необходимо проведение дальнейших исследований на группах с большим числом пациентов, что позволит избежать проявления возможных случайных эффектов (Moore и соавт., 1998). Несмотря на то что во всех временных точках анализа эффект применения пластины с 5% лидокаином более выраженный, значительное различие данных в группах лидокаина и плацебо наблюдали не во всех случаях. С целью оценки различия эффекта использования пластин с лидокаином и плацебо, а именно степени уменьшения постоянной боли, мы рассчитали показатель ВЭ, который составил 0,4. Согласно общепринятой интерпретации уровня ВЭ показатель 0,2 соответствует слабой эффективности, 0,5 — средней эффективности и 0,8 — высокой эффективности препаратов (Cohen, 1988). Другие фармакологические средства, используемые при лечении ПГН, такие как габапентин (Rowbotham и соавт., 1998) и оксикодон (Watson, Babul, 1998), характеризуются более высоким показателем ВЭ, вплоть до 0,75. Более низкий показатель ВЭ в нашем исследовании с использованием пластины с 5% лидокаином можно объяснить защитным действием, которое пластина оказывает на кожу, а также дизайном исследования (пациенты применяли пластины как средство сопутствующей терапии при использовании пероральных анальгетиков).

Несмотря на то что применение системных препаратов в лечении болевого синдрома несколько эффективнее пластины с лидокаином, местная терапия имеет ряд преимуществ. Данный вид терапии вызывает незначительное число слабо выраженных побочных эффектов, прост в использовании. Кроме того, местные средства не влияют на эффекты системных препаратов, так как не обладают системной активностью. В сравнении с другими средствами местного использования, например 2,5% эвтектической смесью лидокаина и прилокаина в виде крема (EMLA™), который необходимо использовать несколько раз в день (Attal и соавт., 1999), пластина с лидокаином наносится 1 раз в сутки. Пластины характеризуются лучшей переносимостью по сравнению с капсаицином.

Заключение

Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что пластины с 5% лидокаином являются эффективным средством лечения различных ПНБС. Пластины могут использоваться как в качестве терапии первой линии, так и в виде сопутствующей терапии, включающей несколько лекарственных препаратов.

Источник: CONSILIUM MEDICUM, Том 9, № 12

Смотрите также