Лечение приступов мигрени: эффективность, переносимость и безопасность Залдиара

Е. В. Екушева, Е. Г. Филатова, Клиника головной боли и вегетативных расстройств им. акад. А. Вейна, Кафедра нервных болезней ФППОВ ММА им И.М.Сеченова

При лечении острых приступов мигренозной головной боли (ГБ) используются различные анальгетические средства, как неспецифические в отношении мигрени нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и парацетамол, комбинированные анальгетики, так и обладающие специфическим сужающим сосуды мозговых оболочек действием препараты эрготамина и триптаны. На основании результатов многочисленных плацебо-контролируемых исследований разработаны рекомендации по использованию анальгетиков различных химических групп в зависимости от тяжести мигренозного приступа. Так, НПВП и парацетамол рекомендуют использовать для слабых и средних по интенсивности приступов. При сильных и очень сильных приступах целесообразным является назначение триптанов. При подкожном введении суматриптана терапевтический эффект отмечается через 2 ч в 79% приступов, а при приеме таблеток колеблется от 45 до 68% [1]. Терапия триптанами является в настоящее время наиболее эффективной в отношении мигренозной цефалгии. Однако ряд пациентов имеют противопоказания к их использованию (неконтролируемая артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, инфакт миокарда и инсульт в анамнезе, заболевания периферических сосудов конечностей). Нередко нежелательные побочные эффекты в виде чувства сдавления грудной клетки, онемения, парестезий, головокружения также ограничивают их использование. Наконец, резистентными к триптанам являются около 30% приступов. В качестве причин резистентности обсуждается поздний прием препарата и развитие сенситизации нейронов тригеминальной системы.

Современная тенденция в разработке новых противоболевых средств заключается в создании комбинаций анальгетиков, в первую очередь опиоидов с НПВП. Комбинация трамадол/парацетамол (Залдиар) обладает важными преимуществами, так как компоненты, входящие в его состав, способны потенцировать анальгетические свойства друг друга, при этом отсутствует потенциирование побочных эффектов.

Парацетамол является одним из самых назначаемых и безопасных анальгетических средств. В отличие от других НПВП он не вызывает повреждения слизистой оболочки желудка, не влияет на агрегацию тромбоцитов. Согласно рекомендациям ВОЗ, безопасной считается применение парацетамола в суточной дозе 4 г у взрослых и 60 мг/кг у детей. Парацетамол является наиболее безопасным анальгетиком и разрешен для купирования мигренозных приступов на всех сроках беременности.

Трамадол — синтетический опиоидный анальгетик, выраженное анальгетическое действие которого обусловлено агонистическим влиянием на опиоидные рецепторы и ингибированием обратного нейронального захвата норадреналина. При этом связывание с опиатными рецепторами в 10 000 раз слабее, чем у морфина. Трамадол не вызывает в терапевтических дозах угнетение дыхания и кровообращения, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта и мочевых путей. Две таблетки Залдиара (75 мг трамадола и 650 мг парацетамола) лучше переносятся, чем 2 таблетки трамадола (100 мг) [2].

Контролируемые исследования проведены по использованию Залдиара при острой постоперационной боли [3], зубной боли [2], а также хронических болевых синдромах. Опубликованы также результаты плацебо-контролируемого исследования по эффективности трамадол/парацетамол при лечении приступов мигрени [1]. Показана эффективность, сравнимая с триптанами при сильной и очень сильной боли. В качестве нежелательных побочных эффектов отмечены тошнота, рвота, головокружение и сонливость.

Целью нашего открытого исследования было изучение эффективности, переносимости и безопасности применения 1 таблетки Залдиара (37,5 мг трамадола и 325 мг парацетамола) и 2 таблеток залдирара (75 мг трамадола и 650 мг парацетамола) при купировании приступа мигрени.

Материалы

Обследованы 25 пациентов с мигренью без ауры. Всего 50 приступов мигрени (по 2 мигренозных приступа, купированных с помощью Залдиар у 1 больного).

Критерии включения:

  • мигрень без ауры, мигрень и мигрень с аурой согласно критериям МКГБ 2004 г.;
  • частота мигренозных приступов от 2 до 12 в месяц (эпизодическая мигрень);
  • мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет;
  • прекращение первоочередного приема других противоболевых препаратов для купирования мигренозного приступа.

Критерии исключения:

  • повышенная чувствительность к Залдиару;
  • беременность и лактация;
  • тяжелые нарушения функции сердца, печени и почек;
  • наличие зависимостей или склонности к ним;
  • гемиплегическая мигрень;
  • базилярная мигрень;
  • офтальмоплегическая мигрень;
  • неспособность пациента соблюдать требования протокола;
  • участие в другом клиническом исследовании менее 3 мес назад;
  • необходимость применения других препаратов, не разрешенных для совместного применения с Залдиаром (согласно зарегистрированной инструкции).

Методы исследования

  1. Клиническое неврологическое исследование.
  2. Параклинические исследования, включающие магнитно-резонансную томографию головного мозга, ультразвуковую допплерографию сосудов шеи, электроэнцефалографию и др. необходимые исследования для исключения вторичного характера ГБ.
  3. Определение качества жизни пациентов по анкете качества жизни.
  4. Дневник регистрации приступов мигрени.
  5. Определение побочных нежелательных эффектов при приеме Залдиара.
  6. Определение эффективности лечения по субъективной оценке результатов лечения пациентом (неудовлетворительно, удовлетворительно, хорошо, очень хорошо).

Дизайн исследования

Для купирования первой мигренозной атаки используется 1 таблетка Залдиара (37,5 мг трамадола и 325 мг парацетамола) в самом начале мигренозного приступа (как только пациенту ясно, что начинается приступ (в 1-й час от начала приступа). Повторный прием этой же дозы препарата (1 таблетка) при его недостаточной эффективности или возврате ГБ через 2 ч.

Для купирования второй мигренозной атаки используется сразу 2 таблетки Залдиара (75 мг трамадола и 650 мг парацетамола) в самом начале мигренозного приступа (как только пациенту ясно, что начинается приступ (в 1-й час от начала приступа). Повторный прием этой же дозы препарата (2 таблетки) при его недостаточной эффективности или возврате ГБ через 6 ч.

При недостаточной эффективности 2 таблеток во время первого приступа и 4 таблеток во время второго приступа пациенту разрешается дополнительный прием Залдиара (максимальная суточная доза 8 таблеток) или привычных анальгетиков.

Статистическую обработку данных проводили при помощи компьютерной программы STATISTICA 5,0 для Windows. Для обработки данных использовали параметрические и непараметрические методы статистики с использованием критериев Стьюдента и Уилкаксона-Манна-Уитни соответственно.

Результаты

Демографические и клинические характеристики пациентов

В исследовании участвовали 25 пациентов с мигренью без ауры, согласно критериям МКГБ 2004 г., 20 женщин и 5 мужчин. Средний возраст пациентов составил 35,3 года (от 17 лет до 61 года). Длительность заболевания от 4 до 45 лет. Средняя частота приступов в месяц за последние полгода составила 4 в месяц (от 2 до 10 приступов). Длительность мигренозного приступа от 8 до 48 ч. Интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) 7,4 (6-10 баллов).

Самым частым сопутствующим симптомом была тошнота — 100%, фотофобия — 60%, фонофобия — 56%, рвота — 20%. Наиболее частыми провоцирующими факторами были эмоциональный стресс (60%), алкоголь (64%), изменение режима сна (56%), длительный перерыв в приеме пищи (52%), физическое напряжение (40%) и изменение погоды (36%). У 56% женщин наблюдали связь возникновения приступов с менструальным циклом. У большинства (76%) пациентов мигрень носила наследственный характер. Общий балл по анкете качества жизни составлял 22 балла, что свидетельствовало о значительном снижении качества жизни пациентов, принимавших участие в исследовании, и наличии тяжелых приступов мигрени.

Эффективность

Для оценки эффективности противоболевого действия Залдиара использовали два параметра: полное купирование болевого синдрома и улучшение (уменьшение болевого синдрома на 50% и более). Эти параметры оценивались по дневникам пациентов в стандартные отрезки времени: через 1, 2, 4, 6 и 24 ч после приема препарата. Кроме того, проводили сравнительную оценку эффективности 1 таблетки Залдиара (37,5 мг трамадола и 325 мг парацетамола) и 2 таблеток (75 мг трамадола и 650 мг парацетамола) в те же промежутки времени (табл. 1).

Таблица 1. Мигренозные приступы (в %), полностью купированные Залдиаром

Количество таблеток 1 ч  ч 4 ч 6 ч 24 ч
1 шт. 0 28 56 56 60
2 шт. 4 24 56 60 68

Достоверных отличий не установлено.

Достоверные отличия при сравнении эффективности 1 и 2 таблеток Залдиара получены через 2 ч после приема препарата и 24 ч по проценту приступов, интенсивность которых уменьшилась на половину и более (табл. 2).

Таблица 2. Улучшение (в %) при использовании Залдиара для лечения приступов мигрени

Количество таблеток 1 ч  ч 4 ч 6 ч 24 ч
1 шт. 40 56 60 72 84
2 шт. 52 80 68 68 100

*p<0,05.

Около 1/3 приступов оказалось резистентным к Залдиару, и пациенты принимали другие обезболивающие средства. При приеме 1 таблетки для купирования приступа другие анальгетические препараты использовались в 36% приступов, а при приеме сразу 2 таблеток — в 24%, однако эти различия не достигали достоверности.

Возврат ГБ: сначала улучшение, а затем повторное усиление болевого синдрома от слабой — средней до сильной — очень сильной боли отмечены через 4 ч при приеме 1 таблетки в 36% приступов, а при приеме 2 таблеток в 32%; статистически достоверных отличий между 1 и 2 таблетками не получено. При возврате ГБ согласно инструкции пациенты принимали дополнительную дозу Залдиара. Среднее количество использованных таблеток Залдиара в первом приступе (первоначально использовалась 1 таблетка) составило 1,8 таблетки, во втором (использовались сразу 2 таблетки) — 2,8 таблеток.

Влияние Залдиара на сопутствующие симптомы

Наиболее частым симптомом, сопровождающим ГБ при мигрени, у исследованных пациентов была тошнота. Ее наблюдали при всех приступах, она уменьшалась медленнее остальных симптомов. Фото- и фонофобия отмечены более чем в половине приступов, и уже через 1 ч после приема Залдиара процент приступов с фото- и фонофобией достоверно уменьшался (рис. 1).

Рис. 1. Динамика сопутствующих симптомов при купировании приступа мигрени Залдиаром.

Достоверных отличий в уменьшении сопутстующих симптомов при приеме 1 или 2 таблеток Залдиара не получено.

Влияние Залдиара на дееспособность пациентов

Во всех исследованных приступах отмечено нарушение дееспособности пациентов: 42% приступов вызывали умеренное нарушение дееспособности; значительное — 22%; в 36% требовался постельный режим. Результаты восстановления дееспособности после приема Залдиара представлены на рис. 2. Достоверных отличий по влиянию на дееспособность при использовании 1 или сразу 2 таблеток для купирования мигренозной атаки не получено.

Рис. 2. Влияние Залдиара на восстановление работоспособности пациентов.

*p<0,05.

Нежелательные побочные эффекты при приеме Залдиара

Головокружение отмечали 16%, сухость во рту — 18%, диарею и слабость — 12%, боли в животе — 8%, сонливость — 8% пациентов. Все нежелательные побочные явления возникали при приеме более 2 таблеток Залдиара, длились от 1 до 4 ч и проходили самостоятельно, не требуя какой-либо дополнительной медикаментозной коррекции.

Субъективная оценка эффективности Залдиара при лечении приступов мигрени

Субъективная оценка пациентами эффективности Залдиара при купировании мигренозных приступов существенно отличалась от оценки ранее проводимого лечения. Хорошую оценку ранее проводимого лечения дали только 8% пациентов, удовлетворительную — 60%, неудовлетворительную — 32%.

Анализ ранее проводимой терапии показал, что для купирования мигренозного приступа 40% пациентов употребляли простые анальгетики, НПВП — 12%, комбинированные препараты — 20%, триптаны — 28% (12% — суматриптан в дозе 50 мг и 16% — золмитриптан в дозе 2,5 мг) Количество принимаемых препаратов колебалось от 1 до 7 таблеток в сутки. Пациенты, принимавшие триптаны, отмечали отсутствие эффекта (8%) или плохую переносимость препаратов (20%) в виде головокружения, слабости, сонливости, парестезий, несмотря на купирование цефалгического синдрома.

Рис. 3. Субъективная оценка (%) эффективности лечения.

Процент положительных оценок при купировании приступа мигрени Залдиаром был существенно выше, чем ранее проводимого лечения: хорошую оценку дали 42% пациентов, очень хорошую — 16%, удовлетворительную — 16%. Неудовлетворительно лечение оценили 26% пациентов. Достоверных отличий субъективной оценки эффективности пациентами использования 1 или сразу 2 таблеток Залдиара не получено (рис. 3).

Обсуждение

Настоящее исследование носило открытый характер, не было плацебо-контролируемым. Проводилось сравнительное исследование эффективности 1 таблетки (37,5 мг трамадола и 325 мг парацетамола) и 2 таблеток (75 мг трамадола и 650 мг парацетамола) Залдиара при купировании мигренозной атаки. Несмотря на известные ограничения при оценке исследования с позиций доказательной медицины, удалось продемонстрировать во многом сходные данные с двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, выполненным S. Silderstein и соавт. (2005 г.) [1]. Так, сопоставимым оказалось отсутствие боли через 2 ч от приема 75 мг трамадола и 650 мг парацетамола в американском исследовании 22,1% приступов, в российском — 24%. Процент улучшения в российском исследовании при сходной дозе оказался лучше (80%) по сравнению с американским (55,8%), однако при меньшей дозе Залдиара процент улучшений был идентичным (56%). В обоих исследованиях Залдиар оказался эффективным в отношении сопутствующих симптомов: фото- и фонофобии. Наименьший терапевтический эффект получен в отношении тошноты. Были отмечены сходные нежелательные побочные эффекты: тошнота, головокружение, сонливость. Сравнимыми были частота их возникновения и умеренная выраженность.

Триптаны, несомненно, являются препаратами первой линии для купирования мигренозной атаки в силу своего патогенетического действия, однако ряду пациентов (с неконтролируемой артериальной гипертензией, перенесшим инфаркт миокарда или инсульт) они противопоказаны. Положительный терапевтический эффект Залдиара при мигрени через 2 ч (56-80%) полностью сопоставим с эффективностью суматриптана (45-68%), элетриптана (65-78%) [4,5]. Препарат уступает триптанам по такому показателю, как возврат ГБ: через 4 ч повторное усиление боли отмечают более трети пациентов, использовавших Залдиар, что требует дополнительного приема анальгетика. Возврат при использовании элетриптана составляет 1-3% [5,6].

Важным вопросом при использовании Залдиара, имеющего в своем составе опиоидный анальгетик трамадол, является вопрос о формировании лекарственной зависимости. Следует напомнить о том, что любое анальгетическое средство при злоупотреблении может формировать зависимость, в том числе простые анальгетики, НПВП, также триптаны. В литературе имеются данные о том, что формирование лекарственной зависимости к Залдиару при его систематическом использовании не превышает зависимость к НПВП [7].

Частота нежелательных побочных эффектов при использовании 2 таблеток Залдиара и более превышает триптаны, однако они носят другой характер, в частности, отсутствуют такие настораживающие симптомы, как боль в груди, чувство сдавления и сжатия грудной клетки.

Сравнительное исследование эффективности различных дозировок Залдиара показало наибольший терапевтический эффект 2 таблеток как через 2 ч после приема препарата, так и в отдаленном периоде через 24 ч. Однако число наблюдений является очевидно недостаточным для окончательных выводов.

Таким образом, Залдиар, имеющий эффективность, существенно превышающую простые анальгетики и НПВП, может быть рекомендован в качестве альтернативного анальгетического средства пациентам, страдающим мигренью с тяжелыми и очень тяжелыми приступами.

Выводы

  1. Залдиар способен обеспечить развитие быстрого и длительного обезболивания у пациентов с приступами мигрени средней, тяжелой и очень тяжелой интенсивности.
  2. Одновременно достоверно уменьшаются все сопутствующие симптомы (фото- и фонофобия) и улучшается повседневная активность пациентов.
  3. При приеме Залдиара «хороший и очень хороший» эффект купирования приступа достигается в 58% случаев, в предшествующей терапии всего — в 8% случаев.
  4. Залдиар более эффективен по сравнению с НПВП и приближается по силе обезболивающего действия при мигрени к триптанам.
  5. Залдиар обладает выгодным соотношением эффективности и безопасности, так как лишен ряда нежелательных побочных эффектов, свойственных НПВП, с одной стороны, и триптаном с другой.

Литература

  1. Silberstein S. D., Freitag F., Rozen T. et al. Tramadol/acetaminofenfor the treatment of acute migraine pain: findings ofrandomized, placebo-controlled trial. Headache, 2005; 45 (10):1317-27.
  2. Голубев В. Л. Противоболевой препарат Залдиар в неврологической практике. Лечение нервн. бол. 2007; 1:15-20.
  3. Edwards J., McQuay H., Moore R. Combination analgesic efficacy: individual patient data meta-analysis of single-dose oral tramadol plus acetaminophen in acute post operative pain. J Pain Symptom Manage, 2002; 23 (2):1589-94.
  4. Ефремова И. Р., Филатова Е. Г. Элетриптан в купировании приступов мигрени. Лечение нервн. бол. 2005; 2:36-8.
  5. Филатова Е. Г. READY — первое российское мультицентровое исследование эффективности Релпакса (элетриптана) влечении приступов мигрени. Лечение нервн. бол. 2006; 2:34-8.
  6. Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.
  7. Adams E., Breiner S., Ciecro T. et al. A comparison of abuse liability of tramadol, NSAIDs and hydrocodone in patients with chronic pain.J Pain Symptom Manage, 2006; 31 (5):465-76.

Индекс лекарственных препаратов

Комбинированный препарат: Залдиар (Грюненталь ГмбХ)

Источник: Consilium medicum, Том 9, № 8

 

Смотрите также