Клиническая фармакология для хирургов: место диклофенака натрия

Т.С. Рябинкина

В 1964 г. компания «Гейги» (Ciba—Geigy) синтезировала нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), условно названный GP 45840. Преклинические исследования показали высокую терапевтическую эффективность и хорошую переносимость этого лекарства. Он был назван Вольтареном, и спустя 10 лет началось его широкое внедрение в клиническую практику. В 1976 г. были опубликованы результаты 166 клинических испытаний, в которых участвовали более 6500 пациентов в 21 стране мира, в которых были выявлены достаточно редкие и преходящие побочные реакции и хорошая эффективность препарата в сравнении с лекарствами предыдущих поколений. По данным разных авторов, число больных с положительной динамикой на прием Вольтарена варьировало от 75 до 82%. Советские врачи апробировали Вольтарен при ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите, остеоартрозе и ревматизме и признали как его терапевтический потенциал, так и удовлетворительную переносимость.

Вольтарен — производное фенилуксусной кислоты и действующее вещество, лежащее в его основе, — широко признанный во всем мире диклофенак натрия. Это лекарственное средство является слабой органической кислотой с низким pH. Препарат выпускается в виде таблеток в кишечно-растворимой оболочке (по 25 или 50 мг), таблеток ретард в пленочной оболочке (100 мг), ректальных суппозиториев и капсул (50 и 100 мг для взрослых и 25 мг для детей, раствора для внутривенного и внутримышечного введения (75 мг), а также в виде кремов и гелей (1—1,5%). Обилие форм препарата очень удобно при подборе индивидуальной дозы и способа применения, а также дает возможность комбинирования различных путей введения, что позволяет достигать положительного эффекта, уменьшая вероятность развития побочных реакций.

Показаний к применению диклофенака множество: воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата: ревматоидный, псориатический, ювенильный хронический артрит, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), невралгическая амиотрофия (болезнь Персонейджа—Тернера), остеоартроз, ревматизм, подагрический артрит (при остром приступе подагры предпочтительны быстродействующие лекарственные формы), артрит при болезни Рейтера. Болевой синдром: головная (в том числе мигрень) и зубная боль, бурсит, тендинит, люмбаго, ишиас, оссалгия, невралгия, миалгия, артралгия, радикулит, при онкологических заболеваниях, посттравматический и послеоперационный болевой синдром, сопровождающийся воспалением. Альгодисменорея; воспалительные процессы в малом тазу, в том числе аднексит; роды (в качестве аналгезирующего и токолитического средства). Инфекционно-воспалительные заболевания ЛОР-органов с выраженным болевым синдромом (в составе комплексной терапии): фарингит, тонзиллит, отит. Лихорадочный синдром при «простудных» и инфекционных заболеваниях.

Системная биодоступность

При приеме таблеток Вольтарен, покрытых кишечно-растворимой оболочкой, действующее вещество (диклофенак) почти полностью, на 95—98%, абсорбируется из кишечника. Наличие в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) остатков пищи не снижает количества всасываемого активного вещества, а только замедляет скорость абсорбции. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме достигается через 2 ч и составляет 1,5 мкг/мл (5 мкмоль/л). Системная биодоступность таблеток ретард меньше, она составляет 82%, и Cmax в плазме крови будет достигнута через 4 ч, составляя 0,5 мкг/мл (1,6 мкмоль/л) или 0,4 мкг/мл (1,25 мкмоль/л): это обусловлено, возможно, другой выраженностью метаболизма для лекарственных форм с замедленным высвобождением активного вещества. Ректальные суппозитории (50 мг) через 1 ч поднимут Cmax до уровня 1 мкг/мл (3,3 мкмоль/л). Всасывание диклофенака из суппозиториев начинается почти незамедлительно, хотя скорость его абсорбции меньше, чем при приеме внутрь таблеток, покрытых кишечно-растворимой оболочкой. При внутримышечном введении Cmax через 20 мин составит 2,5 мкг/мл (8 мкмоль/л), а при внутривенном за 2 ч поднимется до 1,9 мкг/мл (5,9 мкмоль/л). У детей концентрация диклофенака в плазме крови при назначении эквивалентных доз Вольтарена (в мг/кг) сходна с соответствующими показателями у взрослых.

Считается, что эффективность действия лекарства напрямую связана с колебаниями его концентрации в плазме крови. Cmax линейно зависит не только от формы выпуска препарата, но также от величины дозы. Фармакокинетика остается прежней как при однократном, так и при системном применении диклофенака в любых формах выпуска.

Большая часть (99,7%) действующего вещества связывается с белками крови (99,4% — с альбумином). Препарат обладает способностью накапливаться в очаге воспаления, в котором отличие от невоспаленной ткани наблюдается повышение сосудистой проницательности и сравнительно низкий pH. Максимальная концентрация в синовиальной жидкости наблюдается на 2—4 ч позже, чем в плазме крови. Через 2 ч после достижения Cmax в плазме крови концентрация диклофенака в синовиальной жидкости становится выше, чем в плазме, и ее значения остаются более высокими на протяжении периода времени до 12 ч.

При правильном соблюдении режима дозирования препарата кумуляции не отмечается. Во время лечения Вольтареном в форме таблеток ретард в дозе 100 мг 1 раз в день базальная концентрация диклофенака, определяемая утром перед приемом очередной дозы, составляет около 22 нг/мл (70 нмоль/л).

Половина диклофенака метаболизируется очень быстро — эффект «первого прохождения» через печень. Метаболизм осуществляется частично путем глюкуронизации неизмененной молекулы, в основном посредством однократного и многократного гидроксилирования и метоксилирования. При этом образуется несколько фенольных метаболитов (3\’-гидрокси-, 4\’-гидрокси-, 5\’-гидрокси-, 4\’,5-дигидрокси- и 3\’-гидрокси-4\’-метоксидиклофенака), большинство из которых превращается в глюкуронидные конъюгаты. Из образованных метаболитов два фармакологически активны, но в меньшей степени, чем диклофенак.

Период полувыведения из плазмы крови составляет 1–2 ч, из синовиальной жидкости — 3–6 ч (несмотря на довольно высокие терапевтические концентрации в синовиальной жидкости в течение 12 ч), что способствует уменьшению количества побочных эффектов препарата, особенно у пожилых пациентов.

До 60% принятой дозы Вольтарена выводится с мочой в виде глюкуроновых конъюгатов неизмененного активного вещества, а также в виде метаболитов, представляющих собой в основном также глюкуроновые конъюгаты. Менее 1% диклофенака выводится в неизмененном виде. Незначительная оставшаяся часть дозы препарата выводится в виде метаболитов с желчью.

Бесспорное достоинство диклофенака натрия — высокий и достаточно быстрый анальгетический эффект средних доз препарата (75–100 мг) при приеме короткоживущих форм, т.е. пероральных и свечевых, что особенно важно при лечении больных пожилого возраста, у которых достаточно велика полиморбидность и высоки факторы риска побочных эффектов из-за полипрагмазии. Поэтому совместное применение с различными лекарственными препаратами у этих больных требует тщательного мониторинга (табл. 1, 2). Противовоспалительные дозы практически вдвое выше анальгетических, следовательно, возрастает риск побочных реакций, особенно у больных, имеющих осложняющие заболевания.

Местные формы препарата

Лекарственные средства в виде мазей, кремов и гелей позволяют воздействовать непосредственно на очаг поражения. При этом влияние на другие органы и ткани оказывается минимальным. Лекарственная форма для такой терапии представляет собой смесь активного препарата с основой, которая обеспечивает проникновение через кожу.

На основе масляной эмульсии диэтиламина в водном геле с добавкой спиртов изопропанола и пропиленгликоля в препарате содержится диклофенак диэтиламин. Проведенные in vitro исследования доказали, что эмульгель эффективнее, чем липогель и мазь. Стандартная концентрация диклофенака натрия в составе эмульгеля составляет 1%.

При нанесении средства следует учитывать состояние кожи в области нанесения средства для локальной терапии. Например, у лиц пожилого возраста проникновение препарата через кожу снижается, и это повод для увеличения количества наносимого средства или увеличения кратности нанесения препарата. Доказано, что при нанесении формы Вольтарен-эмульгель диклофенак достаточно быстро всасывается и обнаруживается в подлежащих тканях, синовиальной оболочке и синовиальной жидкости, например, при нанесении геля на кожу коленного сустава. При таком пути введения небольшие концентрации диклофенака обнаруживаются в плазме крови (примерно в 100 раз меньше, чем при пероральном приеме таблеток Вольтарена). Абсорбция препарата после 12-часовой аппликации составляла около 6%. Содержание препарата в мышцах в зоне аппликации примерно в 3 раза превышает его уровень в отдаленной мышечной ткани.

Совместное применение локального средства и физиотерапевтическое ультразвуковое воздействие повышают эффективность терапии. В 1991 г. были опубликованы результаты двойного слепого сравнительного исследования, показавшего, что при использовании эмульгеля в сочетании с ультразвуком 3 раза в неделю эффект был сопоставим с ежедневным нанесением Вольтарена-эмульгель. Фонофорез эмульгеля повышает проникновение его через кожу, хотя механизм этого явления пока еще не изучен. Вольтарен-эмульгель, как и таблетированные формы диклофенака, является «золотым стандартом» терапии в группе местных лекарственных средств и используется в качестве «эталонного» препарата сравнительных исследований для определения эффективности новых средств.

Клинический материал, накопленный по локальному применению Вольтарена, обширен. Например, в одно из исследований были включены 6000 больных с болями в суставах, мягких тканях, радикулалгиях и другими периферическими болями. Если в день нанесения геля на тяжелые боли жаловались 2500 больных, то к 3-му дню лечения такого типа боли остались только у 500 человек. На 8-й день отличные и хорошие результаты отмечены у 81% больных. Представляет интерес также рандомизированное плацебо-контролируемое исследование на модели кожной гипералгезии при прикладывании пластинки, охлажденной до 30°С. В качестве лечебных препаратов использовались пероральная форма Вольтарена и Вольтарен-эмульгель. При применении геля локальные боли уменьшались уже через 1 ч. Наиболее высокий анальгетический эффект отмечался через 2–2,5 ч после приема Вольтарена внутрь, а через 3 ч пероральный анальгетический эффект был в 1,7 раза выше, чем после локальной дозы. Это свидетельствует о большой роли центральных механизмов в развитии боли и аналгезии. Это исследование, безусловно, интересно тем, что совместное местное и системное применение Вольтарена позволяет быстрее получить анальгетический эффект и при этом снизить дозировку перорального приема препарата.

Действие в тканях

Положительные качества диклофенака обусловлены оптимальными физико-химическими и структурными характеристиками, способностью проникать и накапливаться в очагах воспаления, а также совместимостью с многими другими лекарственными средствами. Выраженное противовоспалительное действие современных НПВП обусловлено угнетением активности циклооксигеназы (ЦОГ) — ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты. Особый интерес представляет открытие двух изоформ ЦОГ, которые определены как ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и играют разную роль в регуляции синтеза простагландинов (ПГ). ЦОГ-1 считается структурной, или «строительной», формой, а ЦОГ-2 — индуцированной, или «воспалительной». Их функциональная активность различна: ЦОГ-1 отвечает за синтез ПГ, участвующих в секреции главного защитного фактора желудка — слизи, обладает бронходилатирующим свойством. ПГ, в частности, простациклин, обладая сосудорасширяющим и дезагрегационным свойствами, улучшают микроциркуляцию в органах, особенно в почках, легких и печени. ЦОГ-2 появляется только в очаге воспаления и отвечает за синтез ПГ, участвующих в воспалительном процессе. Доказано, что НПВП угнетают активность изоформ ЦОГ, но их противовоспалительная активность обусловлена угнетением именно ЦОГ-2. Большинство известных в настоящее время стандартных НПВП в большей степени ингибирует ЦОГ-1, чем ЦОГ-2. Диклофенак ингибирует оба изофермента примерно в одинаковой степени, поэтому реже вызывает поражение ЖКТ, включая тяжелые осложнения, чем другие неселективные НПВП. Препарат нарушает метаболизм арахидоновой кислоты и уменьшает количество ПГ как в очаге воспаления, так и в здоровых тканях, подавляет экссудативную и пролиферативную фазы воспаления. Наибольшая эффективность его действия отмечается при болях воспалительного характера. Как все препараты своего класса, диклофенак также демонстрирует антиагрегантную активность. Оказалось, что такие лекарственные средства, как индометацин и ибупрофен, могут конкурировать с ацетилсалициловой кислотой за связывание с активным центром ЦОГ-1 и отменять ее «антиагрегантный эффект». Однако диклофенаку это не свойственно, и для больных, нуждающихся в лечении НПВП и имеющих фактор риска тромбоза, диклофенак может быть препаратом выбора.

В результате действия этого лекарственного средства снижается проницаемость капилляров, стабилизируются лизосомальные мембраны. Снижается выработка АТФ в процессах окислительного фосфорилирования, уменьшается синтез и/или инактивируются медиаторы воспаления (ПГ, гистамин, брадикинины, лимфокинины, факторы комплемента и другие неспецифические эндогенные «повреждающие факторы»). Препарат блокирует взаимодействие брадикинина с тканевыми рецепторами, восстанавливает нарушенную микроциркуляцию и снижает болевую чувствительность в очаге воспаления. Вызывает замедление образования протеогликана в хрящевой ткани. Анальгетическое действие обусловлено снижением концентрации биогенных аминов, обладающих альгогенными свойствами и увеличением порога болевой чувствительности рецепторного аппарата. Вызывает ослабление или исчезновение болевого синдрома. При длительном применении может оказывать десенсибилизирующее действие. Противовоспалительный эффект наступает к концу первой недели лечения. По противовоспалительной активности превосходит ацетилсалициловую кислоту, бутадион, ибупрофен; при некоторых заболеваниях (ревматизм, болезнь Бехтерева) Вольтарен эквивалентен преднизолону и индометацину.

В ортопедии и травматологии

Патология опорно-двигательного аппарата разнообразна по этиологии и патогенезу и актуальна для всех категорий пациентов — любого пола и возраста. Боль при этой группе поражений может быть вызвана травмой, дегенеративными процессами, воспалением, дисплазиями, трофическими изменениями (остеопороз). Механизмы развития заболевания могут быть воспалительные, механические, неврогенные и др. Поэтому сочетание у одного препарата противовоспалительного и анальгетического эффектов является гораздо более предпочтительным, чем только обезболивание. В арсенале травматолога одно из центральных мест занимают НПВП, и это оправдано: и в дооперационном периоде, и после операции, и в случае хронических болей зачастую свойства таких препаратов оказывают положительный эффект на динамику всей патологии. При лечении ортопедических и травматических повреждений также имеет значение форма выпуска препарата: комбинирование местных и общих форм позволяет добиться максимальной полезности действия одного и того же препарата при сведении к минимуму возможных побочных эффектов. Местные формы препарата должны показывать существенный противовоспалительный и анальгетический эффекты при заболеваниях внесуставных тканей (тендовагинит, бурсит, ревматическое поражение мягких тканей), травмах сухожилий, связок, мышц и суставов. Общие же формы, такие как таблетки, суппозитории, растворы для инъекций, — при массивных повреждениях (сочетанные и комбинированные травмы, послеоперационные состояния, травмы головы, переломы крупных костей и т.п.). Принимая во внимание, что случаи относительно «свежих» травм зачастую сопровождаются местным кровоизлиянием в ткани, важным становится и такое качество лекарства, как антиагрегационные свойства, способствующие «рассасыванию» гематомы.

Выраженное аналгезирующее действие Вольтарена при умеренных и сильных болях, воспалительных процессах, возникающих после операций и травм, быстрое облегчение спонтанной боли и боли при движении, уменьшение воспалительного отека на месте раны сделали этот препарат одним из самых необходимых в лечении травматической и ортопедической патологии. Учитывая, что одни из постоянных пациентов амбулаторного травматолога — больные с посттравматическими болевыми синдромами, сопровождающимися воспалением, актуальность подбора нужного лекарства только возрастает. И диклофенак зарекомендовал себя как подходящее средство не только для купирования боли, но и для облегчения прогностического течения заболевания. Проведенные клинические исследования позволили выявить значительный анальгетический эффект препарата при умеренном и сильно выраженном болевом синдроме неревматического генеза.

Применение общих форм Вольтарена

Лечебными средствами первой линии в травматологии и ортопедии, как и прежде, являются НПВП. Их действие в первую очередь направлено на купирование острых патологических состояний, а также на достижение стойкой клинико-лабораторной ремиссии. Испытанным и эффективным средством для лечения является Вольтарен, в определенных случаях оправдано назначение его общих и/или местных форм. Начальная суточная доза для взрослых людей составляет 100–150 мг. В случаях с относительно стертыми по выраженности клиническими симптомами, а также при длительной терапии бывает достаточно дозы 75–100 мг/сут. Суточную дозу, как правило, распределяют на 2—3 приема (25–50 мг 2–3 раза в сутки). При необходимости воздействовать на ночную боль или стартовые утренние боли при остеоартрозе в дополнение к приему препарата в течение дня назначают диклофенак в виде суппозиториев перед сном. Ректальные суппозитории не следует разрезать на части. Суточная доза препарата не должна превышать 150 мг.

Детям с массой тела 25 кг и более назначают препарат в дозе из расчета 0,5–2 мг на 1 кг массы тела в сутки (в 2—3 приема, в зависимости от тяжести заболевания). Применять таблетки по 50 мг, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, у детей не рекомендуется. С целью быстрого достижения желаемого терапевтического эффекта таблетки диклофенака принимают за 30 мин до приема пищи. В остальных случаях принимают до, во время или после еды в неразжеванном виде, запивая достаточным количеством воды. Продолжительность парентерального применения не должна превышать 2 дней; при необходимости лечение продолжают тем же диклофенаком, но в виде таблеток или ректальных суппозиториев. При внутримышечном использовании препарат вводят глубоко в верхний наружный квадрант ягодицы; в течение суток применяют не более 2 ампул (150 мг) препарата.

Непосредственно перед внутривенным введением Вольтарен следует разводить следующим образом: 100–500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы смешивают с раствором натрия бикарбоната для инъекций (0,5 мл 8,4%, или 1 мл 4,2% раствора, или соответствующее количество раствора другой концентрации); к полученному инфузионному раствору добавляют содержимое 1 ампулы Вольтарена (75 мг). В зависимости от степени выраженности болевого синдрома инфузию осуществляют в течение 30–180 мин. С целью предотвращения послеоперационных болей после реконструктивных операций на суставах проводят инфузию ударной дозы препарата (25–50 мг за 15—60 мин), в дальнейшем введение продолжают со скоростью 5 мг/ч (до достижения максимальной суточной дозы 150 мг). Следует избегать комбинации двух НПВП или более, поскольку их эффективность остается неизменной, а риск развития побочных эффектов возрастает.

Конечно, роль таких способов лечения, как диетотерапия, лечебная физкультура и физиопроцедуры (электрофорез, фонофорез, аппликации), остается прежней. Но существенно восстановить подвижность суставов при травматической и ортопедической патологии порой бывает невозможно без соответствующей лекарственной терапии. Санаторно-курортное лечение имеет вспомогательное значение и применяется у больных вне обострения, в том числе в послеоперационном периоде.

Особые указания

ПГ играют важную роль в поддержании почечного кровотока, поэтому следует проявлять особую осторожность при назначении Вольтарена пациентам с сердечной или почечной недостаточностью, а также пожилым пациентам, принимающим диуретики, и тем, у которых по какой-либо причине снижен объем циркулирующей крови (к примеру, после значительной кровопотери или крупного хирургического вмешательства). Назначая диклофенак в таких случаях, в качестве меры предосторожности следует контролировать функцию почек. У пациентов с почечной недостаточностью при уровне кетокислот менее 10 мл/мин равновесная поддерживающая концентрация метаболитов в плазме крови теоретически должна быть значительно выше, чем у пациентов со здоровыми почками, однако этого на практике не наблюдается, поскольку в этой ситуации усиливается выведение метаболитов с желчью.

У пациентов с печеночной недостаточностью (хронический гепатит, компенсированный цирроз печени) кинетика и метаболизм не отличаются от таковых у пациентов с нормальной функцией печени. При проведении длительной терапии необходимо контролировать функцию печени, картину периферической крови, анализ кала на скрытую кровь. В период лечения возможно снижение скорости психических и двигательных реакций, поэтому необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка Вольтарена не характеризуется специфической клинической картиной. При этом состоянии возможны такие реакции, как головокружение, головная боль, гипервентиляция легких, помутнение сознания. У детей — миоклонические судороги, тошнота, рвота, боль в животе, кровотечения, нарушение функции печени и почек. В таком случае следует провести соответствующее лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, симптоматическая терапия, направленная на нормализацию повышенного артериального давления, нарушений функции почек, судорог, раздражения ЖКТ, угнетения дыхания. Форсированный диурез и гемодиализ малоэффективны.

Противопоказаниями к назначению Вольтарена являются:

  • пептическая язва желудка или кишечника;
  • нарушения свертываемости крови;
  • острая почечная и/или печеночная недостаточность;
  • алкоголизм;
  • сахарный диабет;
  • анамнестические сведения о приступах бронхиальной астмы, крапивнице, остром рините, связанных с применением ацетилсалициловой кислоты или других НПВП;
  • известная у данного пациента повышенная чувствительность к диклофенаку натрия или иным ингредиентам препарата;
  • проктит, геморрой, ректальное кровотечение (только для ректальных суппозиториев);
  • для раствора для инъекций и таблеток ретард — детский и подростковый возраст до 18 лет;
  • детский возраст до 6 лет (для всех форм препарата);
  • беременность;
  • повышенная чувствительность к метабисульфиту натрия (только для раствора).

При беременности применение Вольтарена следует рассматривать только как вынужденную меру, его следует применять в наименьшей эффективной дозе. Вольтарен не рекомендуется применять в III триместре беременности (опасность угнетения сократительной способности матки и преждевременного закрытия артериального протока).

При назначении Вольтарена внутрь по 50 мг с 8-часовыми интервалами отмечено его проникновение в грудное молоко кормящих матерей, однако концентрация его в молоке была настолько мала, что нежелательных эффектов у младенцев не отмечено. Применение Вольтарена в виде раствора для инъекций при беременности и в период лактации не рекомендуется (табл. 3).

Заключение

Вот уже много лет Вольтарен остается одним из наиболее применяемых НПВП. Сегодня более 100 различных фармацевтических лабораторий, подражая химической структуре этого популярного препарата, выпускают так называемые генерики. Однако зачастую степень очистки генериков значительно ниже, чем у оригинального диклофенака, лекарственная форма оказывается изготовленной хуже и спектр побочных реакций возрастает. Это может зависеть от степени биодоступности препаратов, их максимальной концентрации в крови. Проведенное на добровольцах исследование фармакодинамики 100 мг Вольтарена по сравнению со 100 мг 3 различных генериков показало, что максимальная концентрация в крови у генерических препаратов в 3 раза ниже таковой при приеме Вольтарена, что, безусловно, сказывается на их эффективности. Биодоступность Вольтарена также была выше, чем у генериков (на основании клиренса диклофенака).

Тем не менее интерес к диклофенаку сохраняется в практической медицине, более того, его по-прежнему называют «золотым стандартом» среди НПВП. По результатам более чем 30-летних исследований, Вольтарен остается оптимальным лекарственным средством по соотношению польза/риск в сравнении с новыми селективными препаратами, появившимися в середине 90-х годов XX века. Так, по информации Комитета по безопасности лекарств Великобритании (1994 г.), по частоте серьезных, в том числе смертельных, осложнений со стороны ЖКТ и других систем на 1 млн рецептов в первые 5 лет широких продаж Вольтарен занимал второе (после ибупрофена) место по безопасности. Уже в XXI веке было проведено сравнительное исследование эффективности Вольтарена и некоторых других НПВП, и по результатам авторы назвали диклофенак «современным мировым стандартом в лечении (current world wide standard of care)».

Таким образом, обращая внимание на качество лечения, можно сказать, что эффективность и безопасность — две стороны одной медали, определяющие достоинства и недостатки того или иного лекарственного средства. С этой точки зрения Вольтарен является эффективным препаратом, фармакологические формы которого позволяют индивидуально подобрать оптимальное лечение. Что касается побочных эффектов, то они могут быть сведены к минимуму при соблюдении определенной осторожности у больных, подверженных высокому риску их развития, и при постоянном мониторинге пожилых больных с полиморбидностью.

Источник: Хирургия №2 / 2008

Смотрите также