Новые перспективы лечения хронической боли и депрессии

Г.М.Дюкова, Кафедра нервных болезней ФППО ММА им. И.М.Сеченова

Боль является одним из наиболее часто встречающихся симптомов, с которыми пациенты обращаются за медицинской помощью. Согласно определению Международной ассоциации по изучению боли «боль — неприятное сенсорное или эмоциональное ощущение (переживание), возникающее в связи с состоявшимся или потенциальным повреждением тканей» [18]. В настоящее время доказано, что в формировании ощущения боли участвуют не только ноцицептивные (проводящие болевое раздражение) системы, но и противоболевые или антиноцицептивные системы (АЦС), т.е. структуры центральной нервной системы (ЦНС), которые оказывают тормозящее влияние на проведение болевых импульсов. В рамках АЦС важнейшими нейромедиаторами, тормозящими болевую перцепцию на супраспинальном и спинальном уровнях, являются серотонин и норадреналин. Наряду с ними в регуляции антиноцицептивной активности участвуют опиоидная, ГАМКергическая, глутаматергическая системы, а также гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Показано, что именно недостаточность АЦС играет ведущую роль в хронификации боли и развитии хронических болевых синдромов (ХБС).

На практике наиболее принятым является разделение болей по типу течения. Соответственно классификации, острой считают боль, длительность которой определяется временем восстановления поврежденных тканей [2]. Острую боль обычно рассматривают как ноцицептивную, т.е. связанную с активацией ноцицепторов после тканевого повреждения. В качестве примера ноцицептивной боли можно рассматривать ожоги, воспаление сустава, цефалгию при инфекционном или объемном поражении головного мозга.

Хроническая боль в практике невролога — состояние значительно более актуальное. К хронической относят боль, которая продолжается сверх нормального периода заживления, длится более 6 мес и не поддается обычному медикаментозному лечению, эффективному при острой боли. Патофизиологической основой хронической боли может быть патологический процесс в соматической сфере, первичная и (или) вторичная дисфункция периферической нервной системы (ПНС) или ЦНС; она также может быть вызвана психологическими факторами [2]. Классическими примерами хронической боли являются нейропатические боли, связаные с повреждением и (или) дисфункцией ПНС или ЦНС.

Патофизиологические механизмы хронизации болевого синдрома включают процессы вторичной гипералгезии, периферической и центральной сенситизации, за которыми стоит каскад нейрофизиологических и нейрохимических превращений, обеспечивающих поддержание этого состояния [2]. Принципиальным является положение, что острая боль — всегда симптом, а хроническая боль может становиться по существу самостоятельной болезнью, и, соответственно, терапевтическая тактика при устранении острой и хронической боли имеет существенные особенности [2].

В клинической практике хронические болевые синдромы присутствуют у значительного контингента больных. Прежде всего это классические нейропатические боли (невралгия тройничного нерва, боли при диабетической нейропатии, комплексный регионарный болевой синдром, постинсультные боли и др.), а также хронические боли в спине, хронические ежедневные головные боли (ХЕГБ), хронические боли в сердце, животе, малом тазе, диффузные болевые синдромы.

Диагностика ХБС включает следующие положения [3].

Длительность боли.

В течение 6 мес и более больной испытывает боли, которые длятся б ó льшую часть дня и не менее 15 дней в течение месяца.

Характеристика боли.

Для диагностики хронической боли важно обращать внимание на некоторые ее особенности:

  • боль монотонного характера, периодически усиливающаяся до приступа;
  • боль может быть самой разнообразной (тупой, ноющей, сдавливающей, разрывающей), при этом больные могут обозначать ее не как боль, а другими терминами (непример: «несвежая», «ватная» голова, «заложенность» в левой половине грудной клетки, «тяжесть» в животе, «неприятное щекотание» в области поясницы и т.д.);
  • сенестопатическая окраска боли: при расспросе больные сообщают, что они ощущают «затруднения в прохождении крови по сосудам», «как будто что-то шевелится или переливается голове» и др.

Локализация боли всегда значительно шире, чем жалоба больного. Так, у больных с хроническими болями в пояснице часто обнаруживаются головные боли, боли в сердце, животе. При пальпации такие больные испытывают болезненные ощущения значительно шире, чем в первично предъявляемой области.

Наличие болевого поведения.

Характерной чертой хронических болей является наличие специфического «болевого поведения», т.е. поведения, связанного с болью. В зависимости от локализации боли оно включает различные поведенческие паттерны, например маркирование «больного» органа (его иммобилизация, постоянное растирание кожи в области сердца или ограничительное поведение: избегание обычной физической активности, жесткая диета для предотвращения болей в животе, невозможность пользования метрополитеном из-за «болей в сердце» и пр.).

Психогенез боли.

При изучении анамнеза больных нередко выясняется, что в детстве у больных кто-либо из близких родственников страдал болями, причем чаще в той же области, что и у больного. Нередко сам больной испытывал боли или наблюдал их в эмоционально насыщенных ситуациях (например, смерть родителя от инфаркта миокарда с выраженными болями; головные боли, приведшие к инсульту и т.д.). Доказано, что физическое насилие в детстве способствует появлению хронических болевых расстройств во взрослом возрасте.

Проторенные пути.

Дебют или обострение болей после травм, оперативных вмешательств, инфекционных заболеваний (хронические посттравматические головные боли, хронические постоперационные абдоминалгии, обычно текущие под маской «спаечной» болезни, рекуррентные болевые синдромы).

Синдромальное окружение.

Психовегетативные и мотивационные расстройства. При активном и целенаправленном расспросе у этих пациентов удается выявить неакцентируемые больным нарушения сна, аппетита, изменение массы тела, снижение либидо, постоянную слабость, утомляемость, снижение интереса к окружающему и другие симптомы, свидетельствующие о нарушении вегетативной нервной системы.

Боль и депрессия

Тесную связь хронической боли и депрессии подчеркивают многие авторы [6, 8, 20]. Субклинические проявления депрессии у больных с хронической болью обусловили и соответствующую терминологию: «скрытая», «маскированная», «ларвированная», «атипичная», «алекситимическая» и т.п. Несомненно, в таких ситуациях возникает вопрос, что первично: боль, которая приводит к депрессии, или депрессия, которая проявляется болью? [12]. Существует несколько вариантов причинно-следственных связей между депрессией и хронической болью:

  • хроническая боль и ее последствия — причина депрессии;
  • боль — «маска» соматизированной депрессии;
  • пациенты с депрессией более восприимчивы к боли;
  • ХБС коморбидны депрессии;
  • ХБС независимы от депрессии;
  • хроническая боль и депрессия опосредованно связаны другими промежуточными факторами (психосоциальными, биохимическими).

В последнее время все больше фактов свидетельствует в пользу последнего тезиса. В качестве факторов, выполняющих роль «посредника» между болью и депрессией, обсуждаются как социодемографические показатели (возраст, пол, супружеские отношения, этническая принадлежность, уровень образования, занятость), так и характеристики боли (длительность боли, наличие хирургических вмешательств) [6]. Уточняются общие биохимические звенья патогенеза боли и депрессии, среди которых наиболее значимыми являются:

  1. недостаточность серотонинергических и норадренергических систем мозга;
  2. гиперактивность гипоталамогипофизарно-надпочечниковой оси с гиперактивностью кортикотропин-рилизинг-фактора, адренокортикотропного гормона кортизола;
  3. нарушение метаболизма субстанции Р и нейрокининов.

Существенным аргументом в пользу общего биохимического «посредника» боли и депрессии является доказанная эффективность антидепрессантов в том и другом случае. В качестве возможных механизмов анальгетического действия антидепрессантов рассматриваются:

  • редукция депрессии и ее соматических (болевых) проявлений;
  • стимуляция антиноцицептивных нисходящих систем (серотонинергических и норадренергических);
  • усиление действия как эндогенных, так и экзогенных аналгезирующих веществ (в основном опиоидных пептидов);
  • снижение гиперактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы;
  • нормализация соотношений глутаматергических и моноаминергических систем;
  • нормализация субстанции Р и нейрокинина-1.

Противоболевое действие антидепрессантов

Результаты многочисленных мультицентровых плацебо-контролируемых исследований свидетельствуют о том, что базовыми препаратами в лечении как депрессии, так и ХБС являются антидепрессанты [16, 17, 21]. Обнаружено, что антидепрессанты могут быть эффективными при ХБС самой разной локализации (боли в спине, остеоартриты, фибромиалгии, язвенные боли). Причем антидепрессанты оказываются эффективными, независимо от того, сочетаются ли хронические боли с депрессией или нет [10, 13, 22], а дозы, применяемые для лечения хронической боли, ниже, чем для лечения депрессии [10].

В настоящее время спектр антидепрессантов достаточно велик. Их классификация в значительной степени определяется способностью увеличивать в мозге концентрацию серотонина и/или норадреналина. Одними из первых были синтезированы трициклические антидепрессанты — ТЦА (имипрамин, амитриптилин, кломипрамин). Преимуществом ТЦА явилось выраженное двойное воздействие на серотонин и норадреналин, что обеспечило их высокую эффективность как в случае депрессии, так и хронической боли. ТЦА занимают ведущее место в лечении тяжелых депрессий и ХБС. Однако при применении адекватных доз ТЦА оказывают значительное влияние на холино-, адрено- и мускариновые рецепторы, что обусловливает выраженность побочных эффектов [5]: сухость во рту, запоры, тахикардия, ортостатические явления, повышение внутриглазного давления, увеличение массы тела, сонливость и др. Данное обстоятельство существенно ограничивало применение ТЦА в общей медицине. В попытках уменьшить выраженность побочных эффектов антидепрессантов был разработан новый класс — селективные блокаторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), препараты, избирательно повышающие уровень серотонина. В настоящее время препараты этой группы занимают ведущее место в лечении легких депрессий, тревоги и панических расстройств. Препараты СИОЗС широко используются в амбулаторной практике для лечения депрессии у больных с соматическими заболеваниями.

Однако дальнейшие исследования выявили определенные недостатки этой группы антидепресантов. Препараты СИОЗС, в сравнении с ТЦА, оказались менее эффективными в лечении депрессии. В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях СИОЗС не было получено убедительных доказательств их эффективности в лечении хронических болевых синдромов [7]. И наконец, сочетание СИОЗС с ТЦА оказалось более эффективным в лечении хронической боли, в сравнении с эффективностью только СИОЗС.

Все это обусловило необходимость создания нового класса препаратов, обладающих такой же эффективностью, как ТЦА, и безопасностью, сравнимой с СИОЗС. Таким новым классом стали антидепрессанты «двойного действия», т.е. селективно увеличивающие содержание в мозге как серотонина, так и норадреналина (СИОЗСН). Эта группа антидепресантов включает три препарата — венлафаксин, дулоксетин и милнаципран.

Эффективность дулоксетина в лечении депрессии и боли

По механизму действия дулоксетин — это сбалансированный и мощный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина [4]. Эффективность дулоксетина у больных депрессией изучена в плацебо-контролируемых исследованиях [9, 19]. Показано, что уже на 1-й неделе у больных со средней тяжестью депрессии наблюдалось достоверное, по сравнению с плацебо, улучшение самочувствия (по шкале глобального клинического впечатления CGI) [9]. На 2-й неделе, по сравнению с плацебо, начал уменьшаться уровень депрессии (по шкале Гамильтона). Дулоксетин показал сходную эффективность как при средней, так и при тяжелой депрессии, при том что его противотревожный эффект не уступал подобной активности пароксетина [15].

Существуют данные об анальгетической эффективности дулоксетина при лечении болевой формы диабетической нейропатии [14].

В плацебо-контролируемом исследовании, посвященном изучению эффективности дулоксетина в дозе 60 мг у больных депрессией [11], в качестве отдельного аспекта рассматривали влияние дулоксетина на болевые проявления и качество жизни пациентов. На фоне терапии (9-я неделя) отмечалось достоверное уменьшение (по визуальноаналоговой шкале — ВАШ) болей в спине, в плечах, при пробуждении и связанных с дневной активностью. Не было получено достоверных изменений только в отношении головной боли.

В популяции неврологических больных эффективность дулоксетина изучали на модели ХЕГБ. Была изучена эффективность препарата у 30 больных с ХЕГБ [1]. У большинства больных диагностированы хроническая мигрень (60%) и головная боль напряжения (40%). В качестве монотерапии больным назначали дулоксетин в дозе 60 мг/сут в течение 8 нед. Прием препарата приводил к статистически значимому уменьшению числа дней с головной болью, частоты приступов головной боли, а также количества анальгетиков, применяемых для купирования приступов. Снижение частоты приступов более чем на 30% отмечено у 56,6% пациентов с ХЕГБ. Отчетливый терапевтический эффект развивается со 2-го месяца лечения. Побочные эффекты были преходящими и ни один из пациентов не прервал из-за них лечения. Наиболее значимыми для пациентов побочными эффектами были тошнота, тревога, повышение артериального давления и дневная сонливость. Учитывая эффективность и хорошую переносимость, авторы рекомендуют применять дулоксетин для лечения ХЕГБ, однако предлагают увеличить срок приема препарата до 3—6 мес, как это рекомендуется для лечения больных с ХЕГБ другими антидепрессантами.

В клинике гастроэнтерологии наиболее часто наблюдаются пациенты с функциональными расстройствами желудка (функциональной диспепсией — ФД) и кишечника (синдром раздраженной кишки — СРК). Наряду с диспепсическими жалобами в клинической картине таких больных доминируют болевые синдромы. Для исследования противоболевого эффекта Симбалты нами были изучены 22 больных с ФД и СРК, которые в течение 8 нед получали Симбалту в дозе 60 мг (однократно утром после еды). На фоне лечения отмечено достоверное уменьшение болевого синдрома как в эпигастральной области, так и по ходу кишечника. Этот показатель (по ВАШ) уменьшился с 4, 9 до 2,5 и с 4,2 до 2,0 соответственно. Достоверно уменьшились уровни депрессии (опросник Бека) и тревоги (опросник Спилбергера), а также в 2—3 раза уменьшилось количество таких жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта, как боли в эпигастрии и кишечнике, чувство переполнения после еды, метеоризм, нарушение стула. Следует отметить, что 3 (13,6%) больных отказались от приема препарата на 1-й нед лечения (2 — из-за тошноты и 1 — из-за инсомнии). Побочные явления в виде тошноты, головокружения и инсомнии наблюдались у 60% больных, однако они продолжались не более 3–5 дней и не требовали отмены препарата. Для преодоления побочных явлений приходилось уменьшать начальную дозу препарата на 1/2 или смещать прием на вечернее время (в случае тошноты). Заметный эффект больные начинали отмечать на 3—5-й неделе лечения. Следует отметить, что все больные по окончании 8недельного курса терапии изъявили желание продолжить лечение (самостоятельно приобретали препарат).

Таким образом, дулоксетин — это высокоэффективный и достаточно безопасный антидепрессант, который, несомненно, займет важное место в практике врача, особенно в ситуациях труднокурабельных ХБС.

Литература

  1. Артеменко А.Р., Куренков А.Л. Филатова Е.Г. Антидепрессант «двойного действия» Симбалта в лечении хронической ежедневной головной боли. Леч. нервн. бол. 2006; 7 (2): 29–33.
  2. Болезни нервной системы. Т. 1. Под ред. Н.Н.Яхно, Д.Р.Штульмана. М.: Медицина, 2001.
  3. Вейн А.М., Вознесенская Т.Г., Голубев В.Л., Дюкова Г.М. Депрессия в неврологической практике. МИА, 2007.
  4. Воробьева О.В. Симбалта — ключевой представитель класса антидепрессантов двойного действия. Леч. нервн. бол. 2005; 16 (2): 33–7.
  5. Дробижев М.Ю. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина: возможно ли сочетание эффективности и безопасности? Психиатр. и психофармакотер. 2004; 6 (5)
  6. Павленко С.С. Эпидемиология боли. Неврол. журн. 1999; 4 (1): 41–6.
  7. Collins SL, Moore RA, McQuay HJ, Wiffen P. Antidepressants and anticonvulsants for diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia: aquantitative systematic review. J Pain Symptom Manage 2000; 20: 449–58.
  8. Dersh J, Polatin PB, Gatchel RJ. Chronic pain and psychopathology: research findings and theoretical considerations. Psychosomat Med 2002; 64: 773–86.
  9. Detke MJ, Lu Y, Goldstein DJ et al. Duloxe tine, 60 mg once daily, for major depressive disorder: A randomized double-blind place bo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2002; 63: 308–15.
  10. Egbunike IG , Chaffee BJ. Antidepressants in the management of chronic pain syn dromes. Pharmacotherapy 1990; 10 (4): 262–70.
  11. Fava M, Mallinckrodt CH, Detke MJ et al. The effect of duloxetine on painful physical symptoms in depressed patients: Do improvements in these symptoms result in higher remission rates? J Clin Psychiatry 2004; 65 (4): 521–30.
  12. Fishbain D, Cutler R, Rosomoff H, Roso moff R. Chronic pain-associated depression: antecedent or consequence of chronic pain? A review. Clin J Pain 1997; 13: 116–37. 13. Fishbain D. Evidence-based data on pain relief with antidepressants. Ann Med 2000; 32 (5): 305–16.
  13. Goldstein DJ et al. Presented at the 156 Annual Meeting of the АРА. San Francisco. 2003-CA; May 17–22.
  14. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ et al. Duloxe tine in the treatment of depression: A double-blind placebo-controlled comparison with paroxetine. J Clin Psychopharmacology 2004; 24 (4): 389–99.
  15. Magni G. The use of antidepressants in the treatment of chronic pain. A review of the current evidence. Drugs 1991; 42 (5): 730–48.
  16. Maizels M, McCarberg B. Antidepressants and antiepileptic drugs for chronic non-can cer pain. Am Fam Physician 2005; 71 (3): 483–90.
  17. Classification of chronic pain: descrip tions of chronic pain and syndromes of defi nition of terms. Eds. H.M.Merskey, N.Bogduk 2d ed. Seattle: IASP Prerss, 1994.
  18. Nemeroff СВ, Schatzberg AF, Goldstein DJ et al. Duloxetine for the treatment of major depressive disorder. Psychopharmacol. Bull 2002; 36: 106–32.
  19. Romano JM, Turner JA. Chronic pain and depression. Psychol Bull 1985; 97: 18–34.
  20. Schnitzer TJ, Ferraro A, Hunsche E, Kong SX. A comprehensive review of clinical trials on the efficacy and safety of drugs for the treatment of low back pain. J Pain Symptom Manage 2004; 28 (1): 72–95.
  21. Staiger TO, Gaster B, Sullivan MD, Deyo RA. Systematic review of antidepressants in the treatment of chronic low back pain. Spine 2003; 28 (22): 2540–5.

Индекс лекарственных препаратов

Дулоксетина гидрохлорид : СИМБАЛТА (Эли Лилли Восток С.А.)

Источник: Consilium Medicum Том №9/ №8/ 2007 Неврология/ Ревматология

Смотрите также