Основные вопросы применения нестероидных противовоспалительных препаратов, волнующие практических врачей

Н.В. Чичасова

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко используются в медицине. Основные эффекты этих лекарственных средств хорошо известны практикующим врачам различных специальностей: жаропонижающий, анальгетический и противовоспалительный. Наиболее часто НПВП используют для облегчения боли, уменьшения явлений воспаления, лечения простудных и лихорадочных состояний. НПВП широко применяются во многих областях медицины (травматология, гинекология, хирургия, ЛОР-болезни и др.), где они используются обычно в короткий период — дни, недели. Больные с хроническими болевыми и воспалительными симптомами нередко вынуждены принимать НПВП в течение длительного времени — месяцы и даже годы. Естественно, что вопросы безопасности такой терапии не могут не волновать врача. Тем более, что поражение суставов и боль в спине являются наиболее частыми состояниями, с которыми больной обращается к врачу и которые приводят к инвалидизации пациентов (рис. 1) [1,2].

Понимание механизма действия НПВП и открытие двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ) следует отнести к важнейшим открытиям медицины конца XX века (рис. 2) [3]. По механизму действия все НПВП можно разделить на неселективно подавляющие активность ЦОГ как первого (ЦОГ-1), так и второго (ЦОГ-2) типа и подавляющие преимущественно активность ЦОГ-2. К неселективным НПВП относятся производные различных слабых кислот: пропионовой (ибупрофен, кетопрофен, флюрбипрофен, тиапрофен, напроксен), фенилусусной (диклофенак), индол/инденуксусной (индометацин, метиндол, сулиндак), оксикамовой (пироксикам).

Механизм действия неселективных НПВП предполагает, что эти препараты при наличии противовоспалительного, анальгетического и жаропонижающего эффекта не могут не вызывать побочных реакций [4]. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 несомненно более безопасны, но многие врачи считают, что их эффективность намного меньше, чем у старых испытанных препаратов, таких как диклофенак, индометацин, пироксикам, а стоимость лечения увеличивается. В данной статье нам хотелось бы обсудить практические вопросы выбора НПВП.

Как клиническая картина поражения сустава влияет на выбор препарата?

Если у больного развивается острый артрит с высокой активностью воспаления, то для купирования этого состояния необходим быстро развивающийся и выраженный анальгетический эффект, бывает желательным парентеральное введение препарата. При хроническом течении артрита важным для врача является наличие выраженного противовоспалительного действия и хорошая переносимость препарата при длительном его применении. Таким образом, наиболее ценный НПВП должен обладать выраженным анальгетическим и противовоспалительным действием, большой частотой развития положительного эффекта (так называемое большое число больных — «ответчиков») и хорошей переносимостью.

По данным обзора 9-ти контролируемых рандомизированных исследований [5], включившего 15187 больных с ревматоидным артритом (РА) и остеоартрозом (ОА) (рис. 3), получавших селективный ингибитор ЦОГ-2 (Целебрекс) или неселективные НПВП в терапевтических дозах, было показано:

  • Целебрекс так же эффективен, как и неселективные НПВП, не только у больных ОА, но и при РА;
  • переносимость Целебрекса в отношении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) достоверно лучше.

Следует отметить, что при сравнении эффективности Целебрекса исключались научные исследования, где его доза была выше 400 мг/сут., а для оценки переносимости учитывались и исследования, где доза Целебрекса была выше 400 мг/сут., препараты сравнения использовались в обычных терапевтических дозах.

Известно, что эффективность НПВП имеет дозозависимый характер. Как правило, при ОА для получения анальгетического и противовоспалительного эффекта требуются низкие дозы НПВП. Для больных РА требуется повышение дозы в пределах зарегистрированных норм до достижения максимального эффекта. Ранее мы сообщали об увеличении эффекта Целебрекса у больных РА по мере увеличения его суточной дозы на 100-200 мг раз в 5-7 дней, так что число «ответчиков» на Целебрекс увеличилось до 93% (при получении преимущественно 400 мг/сут. Целебрекса) [6]. Для сравнения: число «ответчиков» на диклофенак составляет обычно 83-85%.

Какие больные в первую очередь нуждаются в назначении селективных ингибиторов ЦОГ-2?

При обсуждении переносимости НПВП чаще всего оцениваются факторы риска повреждения верхних отделов ЖКТ. Действительно, НПВП-гастропатия является наиболее частым побочным эффектом при использовании неселективных средств. Хорошо известны факторы риска развития НПВП-гастропатии: пожилой возраст, наличие в анамнезе язвы желудка или 12-перстной кишки, наличие сопутствующих заболеваний, одновременная терапия коагулянтами, низкими дозами ацетилсалициловой кислоты (АСК), глюкокортикоидами и др. [7]. Широко обсуждалась в последние годы и на страницах медицинской печати, и на многочисленных научных конференциях проблема лечения «трудного больного», то есть больного, имеющего факторы риска поражения ЖКТ. В настоящее время врач должен пожилым больным (особенно при наличии язвенного анамнеза) назначать селективные ингибиторы ЦОГ-2. Но не только лица пожилого возраста нуждаются в назначении безопасных НПВП, к которым относится Целебрекс. И в молодом возрасте у больного может развиться эрозивно-язвенное повреждение слизистой желудка. По данным изучения причин смерти больных с ревматическими заболеваниями в Тульской области [8], у больных анкилозирующим спондилоартритом (АС) в структуре смертности желудочно-кишечные кровотечения занимали 22,5%, несмотря на молодой возраст больных мужчин. Чаще всего при АС используют неселективные препараты: индометацин, диклофенак, пироксикам. Доказано, что развитие НПВП-гастропатии происходит в первые недели или месяцы от начала их приема. Очень важно, чтобы врач провел ЭГДС и оценил переносимость НПВП в первые месяцы лечения независимо от возраста больных или наличия иных факторов риска поражения ЖКТ. При выявлении повреждений слизистой желудка или 12ПК больному показано также лечение селективными ингибиторами ЦОГ-2.

Весьма важна информированность больных о возможных осложнениях терапии. Интересны данные А.Е. Каратеева [9], проведшего анкетирование в 6 регионах России 2537 больных, получающих НПВП:

  1. около 9% больных не знали о негативном действии НПВП на ЖКТ;
  2. у 34% больных с язвенным анамнезом не проводилась ЭГДС;
  3. только 40% больных с язвенным анамнезом получали селективные ингибиторы ЦОГ-2;
  4. 45% больных не проводилась профилактика рецидива язвы.

Известно, что НПВП-индуцированные язвенно-эрозивные повреждения слизистой склонны к рецидивированию. Поэтому выявление НПВП-гастропатии диктует необходимость дальнейшего динамического контроля за состоянием слизистой (ЭГДС раз в 6 мес.) и применение профилактических мер.

Как проводится профилактика НПВП индуцированных язвенных поражений желудка?

Следует помнить, что развитие диспепсии редко коррелирует с развитием дефектов слизистой желудка, что в 56-80% НПВП-индуцированные язвы безболезненны [10,11], что применение Н2-антагонистов или антацидов не предупреждает рецидив язвенного поражения на фоне приема НПВП. Более всего с наличием факторов риска НПВП-гастропатии коррелирует развитие угрожающих жизни осложнений — желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК). Напомним, что, по данным хирургического стационара крупной московской больницы, среди больных с острым ЖКК 34,5% пациентов получали НПВП, преимущественно неселективные [12].

При отсутствии факторов риска могут использоваться и неселективные НПВП с тщательным клинико-эндоскопическим контролем в первые месяцы их использования. При наличии даже 1 фактора риска НПВП-гастропатии желательно назначать селективные НПВП, а выявление 2 и более факторов риска диктует использование селективных ингибиторов ЦОГ-2, проведение профилактики рецидивов эрозивно-язвенного повреждения слизистой желудка: диета, назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП). Частота развития язв желудка при использовании неселективных НПВП увеличивается с возрастом больных и с повышением дозы препарата. Изучение переносимости Целебрекса показало, что препарат примерно одинаково переносится в различных возрастных группах, а частота язвообразования не отличается от плацебо и одинакова при использовании любой дозы препарата [13,14].

Данные о хорошей переносимости Целебрекса, независимо от возраста, наличия сопутствующих заболеваний дали нам основания для выбора именно Целебрекса при лечении пациентов, имеющих отягощенный анамнез (в первую очередь со стороны ЖКТ). Представляемые нами в этом сообщении данные являются не результатами клинического исследования, а зафиксированными на этапах многомесячного контролируемого лечения показателями, отражающими эффективность и переносимость Целебрекса при лечении 170 больных ОА и 75 больных РА. Длительность применения Целебрекса составила от 3 до 14 месяцев у больных ОА и от 3 до 24 месяцев у больных РА. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1. Как видно из данных таблицы, эта группа больных представляла большие сложности при проведении противовоспалительной терапии.

Количество больных с положительным ответом на Целебрекс составило 92% по мнению пациента и 93% — по мнению врача. Эффект Целебрекса развивался в течение первых 1-2 недель лечения, далее несколько нарастал примерно в течение 3 месяцев и далее сохранялся весь период применения препарата. При недостаточном эффекте у больных РА в течение первых 2 недель суточная доза Целебрекса постепенно увеличивалась по 100-200 мг каждые 7-10 дней и у большинства больных составила 400 мг/сут. При этом 71% больных РА отдали предпочтение Целебрексу по сравнению с принимаемыми ими ранее «классическими НПВП» (у большинства больных это был диклофенак 150-200 мг/сут.), 19% больных отдали предпочтение «классическим» НПВП и 10% больных затруднились ответить на этот вопрос. Сроки лечения Целебрексом у каждого конкретного больного в большей степени определялись материальными возможностями, чем непереносимостью. У 16 больных ОА (9,4%) было зарегистрированы побочные реакции: самым частым побочным действием Целебрекса была кожная сыпь с зудом — у 7 больных и в 4 случаях это стало причиной отмены препарата. У 3 больных на этапах лечения отмечались тошнота и гастралгии, проходившие самостоятельно без специального лечения. Среди больных РА реакции непереносимости зафиксированы у 9 больных (12%): у 6 пациентов имели место нестойкие гастралгии (5 из них получали метотрексат и 1 — сульфасалазин, так что оценить связь гастралгий с приемом Целебрекса не представляется возможным), в одном случае была кожная сыпь с зудом. По данным ЭГДС, которая проводилась каждые 6 месяцев лечения у 64 больных ОА и 57 больных РА, при ОА язва желудка развилась у 4% пациентов, а при РА у 2,4% больных. И это в группе больных с высоким риском развития поражения ЖКТ.

Таким образом, Целебрекс проявил себя как высокоэффективное и хорошо переносимое средство при лечении больных РА и ОА с НПВП-гастропатией и другими факторами риска повреждения ЖКТ в анамнезе.

Кроме верхних отделов ЖКТ, прием НПВП может ассоциироваться с повреждением слизистой тонкой и толстой кишки. Наиболее сложна для диагностики НПВП-энтеропатия. Появление капсульной эндоскопии позволило изучить состояние тонкой кишки при лечении НПВП и выявить некоторые симптомы, указывающие на развитие этой патологии (рис. 4) [15]. Очень важным является факт, что ИПП не эффективны ни в лечении, ни в профилактике повреждения слизистой тонкой кишки (рис. 5), а препаратом выбора является ингибитор ЦОГ-2. Лечение железодефицитной анемии с НПВП-энтеропатией препаратами железа также малоэффективно. Эта патология пока недостаточно известна практикующим врачам, поэтому приводим клинический пример развития НПВП-энтеропатии.

Больная К., 54 лет, страдает РА в течение 12 лет. Заболевание первые годы протекало с высокой активностью, плохой переносимостью базисных препаратов, что привело в 1996 году к развитию асептического некроза головки левой бедренной кости. На фоне высокой активности РА наряду с другими внесуставными проявлениями у больной отмечалась и выраженная анемия (Нb до 76 г/л). С 2002 года больная была включена в киническое испытание биологических агентов (1 год лечения инфликсимабом и далее по настоящее время — абатасептом в сочетании с малыми дозами метотрексата). Данное комбинированное лечение привело к явному уменьшению активности РА (СОЭ снизилось с 50-62 мм/ч до 25-35 мм/ч, исчезла лихорадка, отсутствует утренняя скованность, минимальна местная активность артритов, Нb повысился с 76 до 114 г/л). Достигнутое улучшение сохраняется по настоящее время. Больная консультирована хирургами по поводу асептического некроза головки бедренной кости, что в большой степени ограничивало физическую активность больной, и она была поставлена на очередь для проведения плановой операции эндопротезирования. Однако при обследовании перед госпитализацией вновь выявилась анемия (Нв 80 г/л), что послужило поводом для отсрочки операции. Больная прибыла на консультацию в нашу клинику. Причина анемии была не ясна: низкая активность РА позволяла исключить анемию воспалительного генеза, больная в течение уже нескольких месяцев принимала препараты железа без эффекта. При ЭГДС верхние отделы ЖКТ без повреждения, колоноскопия — без патологии. Заподозрена НПВП-энтеропатия на фоне приема 150 мг/сут. диклофенака. Вместо диклофенака был назначен Целебрекс (400 мг/сут.), что сопровождалось повышением уровня Нb до 112 г/л за 4 недели. Больная успешно была прооперирована и в настоящий момент проходит период реабилитации.

Прием неселективных НПВП в 14 раз увеличивает риск развития язв тонкой кишки по сравнению с контролем, сообщается даже о случаях смерти от перфорации язв тонкой кишки у пациентов, длительно получавших неселективные НПВП [16].

Отдельным вопросом стоит проблема выбора НПВП, подбора его дозы у больных с патологией почек, особенно осложненной развитием ХПН. Все неселективные НПВП подавляют синтез простагландинов в интерстиции почек, приводя к развитию интерстициального нефрита при длительном их приеме практически у всех больных. Поскольку в интерстиции почек ЦОГ-2 отсутствует, то ЦОГ-2 ингибиторы не влияют на скорость клубочковой фильтрации и могут применяться в неизменной терапевтической дозе у больных с 1-2 степенью ХПН. В январе 2004 года Комитет США по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA USA) опубликовал предупреждения, что неселективные НПВП вызывают не только ЖКК, но и повреждение почек у больных старше 60 лет, получающих в качестве ангипертензинвой терапии диуретики и имеющих заболевания почек в анамнезе [17]

Почему неселективные НПВП не следует применять при ОА?

Во-первых, большинство больных ОА — лица пожилого возраста, имеющие сопутствующую патологию сердечно-сосудистой, ренальной систем и/или патологию ЖКТ, нередко нуждающиеся в сопутствующей фармакотерапии. То есть это больные, имеющие несколько факторов риска тяжелого поражения ЖКТ. С другой стороны, все неселективные НПВП усугубляют течение ОА, отрицательно влияя на процессы синтеза матрикса хряща [18], что можно видеть по отрицательной динамике ширины суставной щели [19] при лечении боли и синовита у больных ОА неселективными НПВП. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не имеют такого отрицательного влияния на хрящ при ОА, а для Целебрекса в сравнительном исследовании с диклофенаком показано даже увеличение синтеза молекул протеогликанов в хряще [20] (рис. 6).

В последний год активно обсуждалась проблема кардиобезопасности селективных ингибиторов ЦОГ-2, в том числе и Целебрекса. Имеется ли реальный риск кардиоваскулярных осложнений при назначении селективных ингибиторов ЦОГ-2? Какие же препараты предпочтительнее у лиц, имеющих факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений или уже имеющих заболевания сердечно-сосудистой системы?

Подводя итоги обсуждения данных и клинических исследований, и лечения больных с воспалительными заболеваниями, можно заключить:

  1. Наиболее часто побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы связаны с блокадой ЦОГ-1 (повышение АД, задержка жидкости, уменьшение эффекта антигипертензивных препаратов) [21].
  2. Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы гораздо чаще встречаются у больных с заболеваниями сердца и сосудов.
  3. У лиц с риском тромбозов НПВП должны применяться в комбинации с дезагрегантами.
  4. Потенциально опасными могут считаться только сверхвысокие дозы селективных ингибиторов ЦОГ-2 при длительном непрерывном приеме в группах риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Действительно, единственное сообщение о более высоком, чем в группе плацебо-контроля, риске кардиоваскулярных (КВ) осложнений Целебрекса были получены в поисковом исследовании — профилактика колоректального рака назначением постоянного приема 400-800 мг/сут. Целебрекса в течение нескольких лет.

Теоретическим обоснованием для такого исследования послужили данные об участии ЦОГ-2 в процессах малигнизации и данные о возможности возродить нормальную запрограммированную гибель (апоптоз) раковых клеток при назначении Целебрекса. Параллельно проводились контролируемые исследования возможностей Целебрекса в профилактике семейного аденоматозного полипоза (в сравнении с плацебо) и болезни Альцгеймера (в сравнении с плацебо и напроксеном), в которых не было получено увеличения КВ риска на фоне применения Целебрекса. Более того, риск КВ осложнений был в 2 раза увеличен при использовании неселективного препарата напроксен (440 мг/сут.). Эти данные послужили основанием для подробного анализа КВ осложнений при использовании и селективных, и неселективных НПВП с последующим обсуждением на заседании соответствующих регламентирующих инстанций США и Европы. На рисунке 7 представлен анализ сведений обо всех пациентах в возрасте 18-84 лет, получавших НПВП в период с января 1999 г. по декабрь 2001 года: всего 14000000 больных (2302029 пациенто-лет) [22]. За этот период было зафиксировано 8143 случаев серьезных КВ заболеваний, из которых 27% были фатальными. Как видно из рисунка 7, большинство неселективных НПВП (особенно индометацин и диклофенак) имели повышенный КВ риск по сравнению с контролем (лица, не получавшие НПВП); к резкому возрастанию КВ риска приводит и использование высоких доз рофекоксиба; Целебрекс же имеет риск КВ осложнений ниже плацебо.

Вопрос о развитии кардиоваскулярной патологии при воспалительных заболеваниях опорно-двигательного аппарата в настоящее время активно изучается во всем мире. Известно, что сам воспалительный процесс в суставах приводит к увеличению атеросклеротического поражения сосудов: риск инфаркта миокарда в 2 раза выше у больных РА, чем в популяции [23]; повышение концентрации С-реактивного белка (СРБ) в равной степени увеличивает риск атеросклероза, как и концентрация холестерина [24]; определение СРБ официально рекомендовано для прогнозирования риска КВ осложнений [25]; подавление синтеза ЦОГ-2 приводит к улучшению функции эндотелия сосудов [26].

В клинических исследованиях Целебрекс способен улучшать эндотелиальную функцию, в том числе и путем снижения концентрации СРБ, и даже снижать уровень окисленных атерогенных липопротеидов низкой плотности [27].

Суммируя все данные по КВ осложнениям НПВП, FDA USA заявило, что нет данных об увеличении риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы при использовании Целебрекса. Основные заключения экспертов FDA направлены на привлечение внимания к данной проблеме, внесение соответствующих предупреждений в инструкции по применению НПВП, а именно:

  1. Увеличение риска КВ осложнений возможно при применении всех НПВП — как селективных, так и неселективных, в том числе и безрецептурных.
  2. При назначении НПВП рекомендовано использовать минимально эффективные дозы в максимально короткий период времени.
  3. Рекомендовано добавить противопоказание к применению НПВП у больных, только что перенесших операцию аорто-коронарного шунтирования.
  4. Рекомендовано добавить в инструкцию по применению НПВП предупреждение о риске КВ осложнений.
  5. Больным с сердечно-сосудистой патологией, которым показано применение малых доз АСК, не должны прерывать его приема на фоне НПВП.

Таким образом, для купирования боли и воспаления, которые сами по себе приводят к дисфункции сердечно-сосудистой системы, НПВП остаются необходимыми препаратами. Ингибиторы ЦОГ-2, к каковым относится Целебрекс, незаменимы в лечении больных, имеющих факторы риска развития осложнений со стороны ЖКТ, почек, печени, сердечно-сосудистой системы.

Следует отметить, что прием НПВП в сочетании с низкими дозами АСК увеличивает частоту развития гастродуоденальных осложнений. Как показал анализ контролируемых исследований, включивший результаты лечения Целебрексом и классическими НПВП 15187 больных ОА и РА, Целебрекс в сочетании с низкими дозами АСК на 51% реже вызывает развитие язв ЖКТ (в том числе осложненных перфорацией или кровотечением) в сравнении с применением неселективных НПВП в сочетании с низкими дозами АСК [5].

У 50% больных, получающих неселективные НПВП, развиваются различные субъективные симптомы непереносимости (тошнота, боли в животе, изжога и др.) [28], что приводит к более частому посещению поликлиники, 10-кратному увеличению числа эндоскопических процедур. Частота госпитализаций в связи с проблемами ЖКТ увеличивается в 3,6 раза [29]. Кроме высокой стоимости госпитализаций по поводу осложнений НПВП, крайне высокая стоимость лечения ЖКК или сосудистых катастроф составляет, по данным зарубежных авторов, от 2000 до 6500 $ США на одного пациента [30], так что расходы на более дорогие НПВП представляются оправданными. Кроме того, клиницист должен помнить, что развитие тяжелых побочных реакций отрицательно влияет на психологическое состояние больного и уменьшает его доверие к врачу.

Каковы основы наиболее рационального применения НПВП?

Ответственное отношение врача к выбору НПВП, суточной его дозы должно сочетаться с повышением ответственности больного в отношении лечения и устранения тех факторов, которые могут способствовать более частому развитию побочных эффектов [31]. Напомним, что курение повышает риск КВ заболеваний на порядок больше, чем самый опасный в отношении ЖКТ и сердечно-сосудистой системы НПВП индометацин [14], а нарушения диеты, употребление алкоголя способствуют возникновению гепатопатий, гастропатий и т.п. Врачу следует провести обследование больного, информировать его о возможных осложнениях лечения, при выявлении факторов риска развития осложнений назначить наиболее безопасные НПВП (селективные ингибиторы ЦОГ-2), своевременно проводить контроль за состоянием внутренних органов и профилактику возникновения или рецидива осложнений (ИПП, низкие дозы ацетилсалициловой кислоты).

Литература

  1. CDC. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2001;50:120-125.
  2. CDC, Arthritis Foundation. National Arthritis Action Plan: A Public Health Strategy. 1999.
  3. Е.Л. Насонов «Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине)» Москва, «Анко», 2000.
  4. Gotzsche P.C. «Nonsteroidal anti-inflammatory drugs» BMJ, 2000, 320:1058-1061.
  5. J. Deeks, L.A. Smith, M.D. Bradley «Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecoxib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systemic review of randomized controlled trials.» Brit. Med. J., 2002, V.325: 619-626.
  6. Н.В. Чичасова, Г.Р. Имаметдинова, Е.Л. Насонов «Целебрекс в лечении заболеваний суставов у больных с факторами риска развития гастропатий и сердечно-сосудистой патологии». Научно-практическая ревматология, № 1, 2004, стр.39-42.
  7. Е.Л. Насонов «Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы.» РМЖ, 2002, том 10, № 4, стр. 206-212.
  8. В.Н. Сороцкая, А.Е. Каратеев «Желудочно-кишечные осложнения как одна из причин смерти больных ревматическими заболеваниями» Научно-практическая ревматология, 2005, № 4, 34-37.
  9. А.Е. Каратеев, Е.Л. Насонов и др. Клин. Мед., 2005, 6.
  10. Armstrong C.P., Blower A.L. «Non-steroidal anti-inflammatory drugs and life threatening complication of peptic ulceration.» Gut., 1987, 28: 527-532.
  11. Singh G., Ramey D.R., Morfield D. et.al. «Gastrointestinal tract complicati- ons of nonsteroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis.» Arch. Intern. Med., 1996, 156: 1530-1536.
  12. А. Рябкова, Н. Шостак, Л. Малярова «Желудочно-кишечные кровотечения, обусловленные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов» Врач, 2004, № 4, 26-27.
  13. Goldstein J.L., Silverstein F.E., Agrawal N.M., Hubbard R.C., Kaiser J., Maurath C.J. et.al. «Reduced risk of upper gastrointestinal ulcer complication with celecoxib, a novel COX-2 inhibitor.» Am.J.Gasterienter., 2000, 95: 1681-1690.
  14. Moore R.A., Derry S., Makinson G.T., McQuay H.J. «Tolerability and adverse events in clinical trials of celecoxib in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review and meta-analysis of information from company clinical trial reports» Arthr. Research and Ther., 2005, 7, № 3: R644-R665.
  15. Graham D.Y., Opekun A.R., Wilingham F.F., Qureshi W.A. «Visible small-intestinal mucosal injury in chronic NSAID users.» Clin. Gastroentorol. Hepatol., 2005, 3: 55-59.
  16. Alison M.C., Howatson A.G., Torrance C.J., Lee F.D., Russeli R.I. «Gastrointestinal damage associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs.» N. Engl. J. Med., 1992, 327: 749-754.
  17. FDA News. FDA launches consumer campaign on safe use OTC pain products. Food and Drug Administration Web site. Available at: http:/www.fda.gov/bbs/topics/ NEWS/2204/NEW01008.html. Accessed January, 22, 2004.
  18. Чичасова Н.В. «Место медленнодействующих препаратов в рациональной терапии деформирующего остеоартроза» Consilium Medicum, 2005, том 7, № 8, стр.634-638.
  19. Haskinsson E.C., Berry H., Gishen P. et.al. «Effects of anti-inflammatory drugs on the progression of osteoarthritis of the knee» J. Rheum., 1995, 22: 1941-1946.
  20. Hajjal H.E.L., Marcelis A., Devogelaer J-P., Manicourt D-H. «Celecoxib has a positive effect on the overall metabolism of hyaluronan and proteoglycans in human osteoarthritic cartilage.» J. Rheum., 2003,30: 2444-2451.
  21. Мареев В.Ю. «Реальна ли кардиологическая безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов?» Сердце, том 2, № 4, 1-6
  22. Graham D.J., Campen D., Hui R., Spence M. Cheetham C., Levy G., Shoor S., Ray W.A. «Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with cyclo-oxygenase 2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs: nested case-control study» Lancet, 2005, 365: 475-481.
  23. H. Maradit-Kremers, C.S. Crowson, P.J. Nicola et.al. «Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis. A population-based cohort study» Arthr. Rheum., 2005, 52: 402-411.
  24. Е.Л. Насонов «Нестероидные противовоспалительные препараты: новые аспекты применения в ревматологии и кардиологии» РМЖ, 2002, том 11, № 23, 1280-1284.
  25. Е.Л. Насонов «Сегодня в изучении патогенеза ревматических болезней на первый план выходят исследования механизмов хронического воспаления. Интервью» Фарматека, 2005, № 7, 10-14.
  26. Catella-Lawson F., McAdam B., Morrison B.W. et.al. «Effects of specific inhibition of cyclooxigenase-2 on sodium balance. Hemodynamics, and endovascular eicosanoids» J. Pharmacol. Exp. Therapy, 1999, 289: 735-741.
  27. Мареев В.Ю. Опубликовано ООО ОССН по материалам симпозиума конгресса «Человек и Лекарство», 2005 год.
  28. Singh G. «Gastrointestinal complication of prescription and over-the-counter- nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a view from the ARAMIS database» Am. J. Ther., 2000, 7:115-121.
  29. Zhao S.Z., Arguelles L.M., Dedhiya S.D. et.al. «Healthcare utilisation associated with dyspepsia in patients with arthritis» Am. J. Manag. Care, 1999, 5: 1285-1295.
  30. Chevat C., Pena B.M., Al M.J. et.al. «Healthcare resource utilisation and costs of treating NSAID-associated gastrointestinal toxicity: a multinational perspective» Pharmacoeconomics, 2001, 19 (suppl.): 17-32.
  31. В.А.Насонова «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов в ревматологии» РМЖ, 2002, том 10, № 6, стр. 302-306.

Источник: Русский медицинский журнал, 17 января 2006 г, том 14, № 2.

Смотрите также