Механизм развития онкологической боли

Раздел Боль в онкологии подготовила врач высшей категории Абузарова Гузель Рафаиловна.

Основной причиной возникновения боли является раздражение специфических болевых рецепторов — ноцицепторов, которые распределены в различных органах и тканях: в коже, слизистых оболочках, стенках полых органов, капсулах паренхиматозных органов, а также в губчатой и минеральной составляющей костей и в надкостнице. Повреждение тканей сопровождается деструкцией клеточных мембран, в результате чего запускается цепь гистохимических реакций с высвобождением тканевых алгогенов, к числу которых настоящее время относят более 30-ти различных субстанций. Важнейшими из них принято считать простагландин Е2 (ПГЕ2), гистамин, серотонин, ионы калия и водорода, молекулы оксида азота и др. биоактивные вещества. В патологическом очаге активизируются и алгогены, поступающие из плазмы крови — каллидин и брадикинин. Как плазменные, так и тканевые алгогены взаимодействуют с соответствующими структурами на поверхности болевых рецепторов (ноцицепторов), резко повышая их чувствительность и способность генерировать болевые импульсы. По нервным волокнам (афферентам) болевые импульсы поступают в задние рога спинного мозга, откуда по спинно-таламическому тракту устремляются к вышележащим отделам ЦНС (ядрам гипоталамуса и таламуса и др.).

В дальнейшем вся сенсорная болевая импульсация поступает в нейроны серого вещества — в проекционные зоны коры больших полушарий, где и происходит обобщение информации от всех нейронов, ее обработка и анализ, после чего организм осознает боль и степень опасности произошедшего повреждения. Этот вид боли называется ноцицептивной, поскольку она зарождается в ноцицепторах и является адекватной физиологической реакцией на внешнее воздействие. Особенностью формирования онкологической боли является способность болевых рецепторов возбуждаются не только в ответ на взаимодействие с воспалительными алгогенами, но и при специфическом воздействии опухолевых факторов, что способствует усиленному проведению болевых импульсов при онкологической боли. При этом ноцицепторы взаимодействуют с продуктами метаболизма опухолевых клеток, медиаторами повреждения или воспаления тканей, в результате изменяется биоэлектрический потенциал нейронов, что которые передают болевую информацию в спинной мозг, а затем в высшие отделы ЦНС. Возникновение и поддержание и онкологической боли, обусловлено активацией ноцицептров такими медиаторами как внеклеточные ионы водорода Н⁺, эндотелин-1 (ET-1), интерлейкины (ILs), простагландины ПГ и фактор некроза опухоли (TNF) (Nelson & Carducci, 2000; Alvarez & Fyffe, 2000; McMahon, 1996). Проведенные в последние десятилетия лабораторные исследования положили основу в понимание роли отдельных медиаторов в процессе воспаления, канцерогенеза и сенситизации ноцицепторов.

Еще в 1995 году было установлено, что простагландины (ПГ) являются важнейшими медиаторами воспаления, которые образуются из арахидоновой кислоты под действием циклооксигеназы (ЦОГ) и ее производных (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). ПГ участвуют в повышении синсетизации и напрямую возбуждают ноцицепторы путем связывания нескольких простаноидных рецепторов. В дальнейшем проведенные исследования показали, что некоторые опухолевые клетки и ассоциированные опухолевые макрофаги высвобождают большое количество ЦОГ-2 и, как следствие, производят большое количество простагландинов.

Изучение ЦОГ с тех пор стало одной из важнейших проблем современной медицины, а ингибиторы ЦОГ давно применяются для снижения одновременно и воспаления и боли. Главной проблемой применения неселективных ингибиторов ЦОГ, таких как аспирин или ибупрофен является то, что эти препараты подавляют обе изоформы и ЦОГ-1 и ЦОГ-2. При этом подавление конституциональной ЦОГ-1 может вызывать серьезные побочные эффекты, среди которых повышенная кровоточивость и язвы ЖКТ. В противоположность этому, селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) лишены этих побочных эффектов, что позволяет использовать их при лечении раковой боли. Другие эксперименты дают основания думать об участии ЦОГ-2 в процессе ангиогенеза и роста опухоли. Таким образом, у онкологических больных, кроме обезболивания, ингибиторы ЦОГ-2 могут иметь и противоопухолевый эффект, хотя очевидно, что для этого потребуются дополнительные исследования выявления роли ЦОГ-2 при различных видах рака.

Другим важнейшим медиатором раковой боли является пептид эндотелин-1 уровень которого значительно повышается при некоторых видах опухолей, включая рак предстательной железы. Клинические исследования показали взаимосвязь между силой боли у больных раком простаты и плазменным уровнем эндотелинов. Эндотелины усиливают опухолевую боль, непосредственно повышая чувствительность или возбуждая ноцицепторы Прямое влияние эндотелина на периферические нервные волокна и, как следствие, на первичные нейроны усиливает поведение болевых импульсов (Подобно ПГ, предполагается, что высвобождающиеся из опухолевых клеток ендотелины также вовлекаются в регулирование ангиогенеза и роста опухоли. Исследователи предполагают, что антагонисты эндотелинов могут быть полезными не только в блокировании раковой боли, но и сдерживании роста и метастазирования опухоли.

В экспериментальных моделях у мышей с опухолями костей конечностей было выявлено несколько вариантов изменения периферической чувствительности ноцицепторов. У нормальной мыши нейромедиаторы высвобождаются в спинном мозге только в ответ на сильное болевое раздражение. У мыши с костным раком, в ответ на обычную безболезненную пальпацию зоны пораженной опухолью, происходит высвобождение вещества P в центростремительных волокнах, с последующей активизацией рецепторов нейрокининовой системы особой субпопуляции нейронов спинного мозга, что сопровождается повышением болевых ощущений. (Hunt & Mantyh, 2001; Mantyh et al, 1995a, 1995b). Аналогичным образом, обычно безболезненная пальпация у мышей с опухолевым поражением конечностей вызывает также появление c-fos протеина в нейронах спинного мозга. У нормальных животных, не имеющих рака, только сильные болевые стимуляторы способны вызывать появление c-fos протеина в спинном мозге Таким образом, ноцицепторы, под воздействием особых опухолевых алгогенов вовлекаются в процесс генерирования и поддержания костной раковой боли.